Un estudio clínico de fase II sobre la ablación multimodal combinada con terapia sistémica en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión

i. Criterios de elegibilidad comunes para todos los grupos:

1. Edad entre 18 y 80 años, sin restricciones de género; 2. El número de metástasis hepáticas es ≥3. Además de las lesiones abladas, debe haber al menos una lesión medible (≥1 cm), y el diámetro de las lesiones abladas es <5 cm; 3. Esperanza de supervivencia ≥3 meses; 4. Puntuación del estado funcional ECOG de 0-1; 5. Dentro de los 14 días previos a la primera dosis, las pruebas de laboratorio indican una función orgánica adecuada:

a) Hematología: GB ≥3,0 × 10^9/L; GBN ≥1,5 × 10^9/L; PLT ≥75 × 10^9/L; HGB ≥90 g/L.

b) Función hepática: Puntuación de Child-Pugh ≤7, AST ≤5,0 × LSN; ALT ≤5,0 × LSN; BT ≤1,5 × LSN.

c) Función renal: Cr ≤1,5 × LSN o CrCl ≥60 mL/min.

d) Función de coagulación: INR ≤1,5 × LSN (para pacientes en terapia anticoagulante, ≤3 × LSN; los anticoagulantes deben suspenderse una semana antes de la ablación); APTT ≤1,5 × LSN.

ii. Criterios de elegibilidad adicionales para cada grupo:

1. Cáncer colorrectal:

a) Cáncer colorrectal clínicamente o patológicamente confirmado con metástasis hepáticas que no son resecables, o el paciente es intolerante a la cirugía o se niega a ella; b) Pacientes que han fracasado con la terapia farmacológica estándar de segunda línea.

2. Cáncer de mama triple negativo:

1. Cáncer de mama triple negativo clínicamente o patológicamente confirmado (triple negativo definido como <1% de tinción nuclear para la expresión de ER y PR y HER2 negativo);

2. Pacientes que han fracasado con la terapia farmacológica estándar de segunda línea (incluidos aquellos que han fracasado con la terapia con anticuerpos monoclonales anti-PD-1, con progresión dentro de los seis meses posteriores a la terapia adyuvante o neoadyuvante considerada como fracaso de la terapia de primera línea).

3. Melanoma:

1. Metástasis hepática de melanoma clínicamente o patológicamente confirmada, con lesiones hepáticas inoperables o intolerables o rechazo de la resección quirúrgica;

2. Pacientes que han fracasado con la terapia farmacológica estándar de primera línea.

Criterios de exclusión:

i. Criterios de exclusión comunes para todos los grupos:

1. Pacientes con alergia conocida o sospecha de alergia a los fármacos del estudio o a fármacos similares;

2. Pacientes que han participado en otro estudio clínico y han recibido al menos un tratamiento dentro de las 4 semanas previas a la inclusión;

3. Antecedentes o presencia concurrente de otros tumores malignos (excepto por el carcinoma basocelular curado de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma in situ del cuello uterino y el carcinoma papilar de tiroides);

4. Pacientes con enfermedades inmunodeficientes dentro de los 7 días previos a la primera dosis, o que estén recibiendo actualmente terapia sistémica con corticosteroides (≥10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otros corticosteroides), u otras formas de terapia inmunosupresora;

5. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) u otra evidencia que indique que las metástasis del SNC no están controladas, y que el investigador considere que no son adecuadas para la inclusión;

6. Pacientes que se hayan sometido previamente a un trasplante de órganos o de médula ósea;

7. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis incontrolables que causen síndrome respiratorio (≥disnea de grado 2 según CTCAE);

8. Hemorragia por ruptura de varices esofágicas (fondo gástrico) en el último mes;

9. Otros tratamientos antitumorales fuera del régimen combinado, como radioterapia, quimioterapia sistémica, etc.;

10. Anomalías electrolíticas clínicamente significativas, según el criterio del investigador;

11. Insuficiencia o fallo de órganos importantes;

12. Pacientes que hayan recibido terapia farmacológica sistémica, radioterapia o tratamiento hepático local, con un intervalo de tiempo de menos de 1 mes desde el último tratamiento sistémico o tratamiento hepático local;

13. Pacientes que hayan recibido inmunoterapia y hayan experimentado eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o superior (excepto anomalías de la función tiroidea, anomalías del azúcar en sangre);

14. Infecciones activas o no controladas graves (≥infecciones de grado 2 según CTCAE);

15. Cualquier otra enfermedad, anomalías metabólicas clínicamente significativas, anomalías en el examen físico o anomalías en las pruebas de laboratorio que, a juicio del investigador, puedan indicar una enfermedad o condición que haga que el paciente no sea adecuado para el fármaco del estudio, o que puedan afectar a la interpretación de los resultados del estudio, o que puedan poner al paciente en alto riesgo;

16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo inicial positiva;

17. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); antecedentes conocidos de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral (los portadores conocidos del virus de la hepatitis B (VHB) deben excluir la infección activa por VHB, es decir, VHB ADN positivo (>1 × 10^4 copias/mL o >2000 UI/mL); infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) y VHC ARN positivo (>1 × 10^3 copias/mL), u otras hepatitis, cirrosis;

18. Pacientes con insuficiencia cardíaca, pulmonar, hepática o renal graves, trastornos de la coagulación irreversibles u otras enfermedades no controladas (incluida la hipertensión o la diabetes, infecciones activas, enfermedades mentales o condiciones sociales que puedan afectar al cumplimiento del paciente);

19. Otros factores que puedan afectar a la seguridad del paciente o al cumplimiento del ensayo, según el criterio del investigador.

ii. Criterios de exclusión adicionales para cada grupo:

1. Cáncer colorrectal:

a) Pacientes con hipertensión no controlada, definida como: pacientes con hipertensión que no se puede controlar bien con un solo agente antihipertensivo (PAS ≥150 mmHg o PAD ≥100 mmHg); o pacientes que requieren dos o más medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial.

b) Pacientes con proteinuria ≥2+ en la tira reactiva de orina y un nivel de proteína en orina de 24 horas >1,0 g.

c) Pacientes con enfermedades gastrointestinales como úlceras gástricas o duodenales activas, colitis ulcerosa o sangrado activo de un tumor no resecado; u otras afecciones que el investigador considere que pueden causar sangrado o perforación gastrointestinal.

d) Pacientes con evidencia o antecedentes de una tendencia significativa al sangrado dentro de los 3 meses previos a la inclusión (por ejemplo, sangrado >30 mL, hematemesis, melena, hematoquecia), hemoptisis (>5 mL de sangre fresca en 4 semanas) o un evento tromboembólico (incluido un accidente cerebrovascular y/o un ataque isquémico transitorio) en los últimos 12 meses.

e) Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluyen, entre otras, infarto de miocardio agudo, angina severa/inestable o bypass coronario dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

f) Insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) de clase >II; arritmias ventriculares que requieren medicación; o un ECG que muestre un intervalo QTc ≥480 milisegundos.

g) Pacientes que no puedan tomar fruquintinib por vía oral.

2. Cáncer de mama triple negativo:

a) Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con Pucotenlimab;

3. Melanoma:

1. Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con Pucotenlimab;

2. Pacientes que actualmente presenten hipertensión no controlada, definida como: pacientes con hipertensión que no se puede controlar bien con monoterapia (presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg); o pacientes que utilizan dos o más fármacos antihipertensivos para controlar la presión arterial;

3. La orina de rutina indica proteinuria ≥2+, y la proteína en orina de 24 horas >1,0 g;

4. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen, entre otras, infarto de miocardio agudo, angina severa/inestable o bypass coronario dentro de los 6 meses previos a la inclusión;

5. Insuficiencia cardíaca congestiva, clasificación de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) >2; arritmias ventriculares que requieren tratamiento con fármacos; electrocardiograma (ECG) que muestra un intervalo QTc ≥480 milisegundos.