Tratamiento preoperatorio en pacientes con cáncer de colon RESECABLE

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado por el paciente.

2. Edad del paciente ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.

3. Adenocarcinoma de colon o recto superior confirmado histológicamente.

4. Tumor con reparación del sistema de reparación de errores de emparejamiento (mismatch-repair) competente y/o estable en microsatélites. Tanto la inmunohistoquímica como la PCR pueden utilizarse para el diagnóstico.

5. Intención de cirugía curativa.

6. Estadio T3 o T4 previsto y/o positividad de ganglios (N+) en una tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM) del abdomen/pelvis, según lo evalúe el equipo de estudio local.

• T3-4 definido como invasión de las estructuras u órganos circundantes.
• N+ definido como ganglio(s) linfático(s) regional(es) sin hilio graso y diámetro del eje corto de ≥ 1 cm.

7. Ausencia de metástasis a distancia evidentes, según lo evalúe el investigador, basándose en las evaluaciones de rutina correspondientes realizadas en los 6 semanas anteriores a la inclusión en el ensayo (preferiblemente: TC de tórax y abdomen. Alternativamente, se pueden utilizar imágenes de resonancia magnética, ecografía y radiografías para la evaluación).

8. Ausencia de cicatrización activa significativa de heridas, incluidas heridas crónicas graves que no cicatrizan, lesiones ulcerosas o fractura ósea no tratada.

9. Estado funcional ECOG de 0-2.

10. Función orgánica adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, definida por los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (1.500/µL)
• Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL) con o sin transfusión
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100.000/µL) sin transfusión
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) ≤ 3,0 × LSN.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault o según MDRD ≥ 50 ml/min o creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN.

11. Los pacientes que no estén recibiendo anticoagulación deben presentar un INR < 1,5 × LSN y un TTP < 1,5 × LSN. Se permite la inclusión en el ensayo de pacientes con anticoagulación profiláctica o terapéutica.

12. Metabolismo competente de fluorouracilo, definido como:

1. Tratamiento previo con 5-FU o capecitabina sin toxicidad inusual o

2. Si se realiza la prueba, prueba de deficiencia de DPD normal según el estándar del centro de estudio o

3. Si se realiza la prueba, en pacientes con prueba de deficiencia de DPD con una puntuación de actividad CPIC de 1,0 a 1,5, la dosis de fluoropirimidina debe reducirse en un 50 %.

13. Para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa realizada en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1 % anual durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido la menarquia, no ha alcanzado el estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero). Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1 % anual incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización de la pareja masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

Para hombres: Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben abstenerse o utilizar un preservativo más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fallo inferior al 1 % anual durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período.

En el caso de parejas femeninas embarazadas, los hombres deben abstenerse o utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio para evitar exponer al embrión.

Criterios de exclusión:

1. Íleo o íleo inminente, según lo evalúe el equipo de estudio local. Se permite la inclusión en el ensayo de pacientes con íleo tratado y resuelto.

2. Quimioterapia previa para el cáncer colorrectal en cualquier etapa.

3. Insuficiencia cardíaca de clase III o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York, según el juicio clínico.

4. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización; angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización.

5. Angina inestable.

6. Arritmia cardíaca inestable > grado 2 NCI CTCAE a pesar de la terapia antiarrítmica.

7. Toxicidades en curso > grado 2 NCI CTCAE, en particular neuropatía periférica.

8. Infección activa no controlada, según el criterio del investigador.

9. Hipersensibilidad conocida al 5-FU, ácido folínico, capecitabina, irinotecán u oxaliplatino o a cualquiera de los demás excipientes que figuran en la sección 6.1 del correspondiente Resumen de las Características del Producto (RCP).

10. Tratamiento reciente o concomitante con brivudina.

11. Neuropatía periférica sensible con deterioro funcional (> grado 1 según CTCAE versión 5.0, véase el apéndice 2).

12. Aplicación simultánea de preparaciones de hierba de San Juan.

13. Anemia perniciosa u otra anemia megaloblástica causada por deficiencia de vitamina B12.

14. Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o traumatismo significativo en los 21 días anteriores a la aleatorización que pueda interferir con la terapia sistémica, según el criterio del investigador.

15. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco de investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados o pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento, incluyendo, entre otros:

• Aplicación simultánea de vacunas vivas durante el tratamiento con irinotecán y durante al menos 6 meses después de la última dosis.
• No se debe administrar 5-FU en combinación con brivudina, sorivudina y análogos a pacientes homocigotos para DPD y a pacientes con actividad de DPD completamente ausente.
• Diarrea grave.

16. Antecedentes médicos de enfermedad maligna distinta del cáncer colorrectal con las siguientes excepciones:

• pacientes que hayan estado libres de enfermedad durante al menos tres años antes de la aleatorización.
• pacientes con cáncer de piel basocelular o de células escamosas tratado adecuadamente y completamente extirpado, cáncer cervical, de mama o de próstata in situ, cáncer de útero en estadio I.
• pacientes con cualquier enfermedad maligna tratada o no tratada que esté asociada a un pronóstico de supervivencia a 5 años de ≥ 90 % y que no requiera terapia activa.

17. Abuso conocido de alcohol o drogas.

18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

19. Participación en un ensayo clínico o tratamiento con fármacos experimentales en los 28 días anteriores a la posible inclusión en el ensayo clínico o durante un período de 5 vidas medias de las sustancias administradas en un ensayo clínico o durante un tratamiento con fármacos experimentales antes de la posible inclusión en el ensayo clínico, según el período que sea más largo, o participación simultánea en otro ensayo clínico mientras se participa en este ensayo clínico.

20. Pacientes que dependen del patrocinador, el investigador o el centro de estudio.

21. Paciente internado en una institución por orden de las autoridades judiciales o administrativas.

22. Capacidad legal limitada.