Seguridad y actividad antitumoral preliminar de TYRA-430 en carcinoma hepatocelular avanzado y otros tumores sólidos con alteraciones activadoras de la vía FGF/FGFR.

Criterios de Inclusión Clave:

Todos los pacientes:

• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de ≤ 1.
• Función orgánica adecuada.
• Capacidad para tragar formulaciones orales.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar el ICF.

Parte A:

• Carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avanzado irresecable/metastásico confirmado histológicamente o tumor sólido avanzado confirmado histológicamente con alteraciones documentadas de la vía FGF/FGFR.
• Para los participantes con CHC localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente:

• Estadio B de la Clasificación de Cáncer de Hígado de Barcelona (BCLC) que no es elegible para terapia locorregional, o estadio C.
• Clase A de la puntuación de Child-Pugh.
• Debe haber recibido previamente el tratamiento estándar (SOC) apropiado para su tipo de tumor. Se permite cualquier número de terapias previas, incluidos los inhibidores de FGFR.
• Aceptar proporcionar tejido tumoral de archivo con una antigüedad máxima de 2 años desde el momento de la inscripción, si está disponible. Si no se dispone de una muestra de archivo, no se requiere una biopsia.

Parte B, Cohorte 1:

• CHC localmente avanzado/metastásico confirmado histológicamente que haya recibido previamente el tratamiento estándar.
• Estadio B de la Clasificación de Cáncer de Hígado de Barcelona (BCLC) que no es elegible para terapia locorregional, o estadio C.
• Clase A de la puntuación de Child-Pugh.
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de parafina fijada e incluida en formalina (FFPE) obtenida ≤ 2 años antes del cribado para su envío al laboratorio central designado por el patrocinador para las pruebas de inmunohistoquímica de FGF19.
• Al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1.

Parte B, Cohorte 2:

• Tumor sólido avanzado confirmado histológicamente, excepto el carcinoma urotelial alterado por FGFR3 y los tumores primarios del sistema nervioso central, que haya recibido previamente el tratamiento estándar. Nota: Los participantes con diagnóstico confirmado de CHC localmente avanzado o metastásico no son elegibles para la Cohorte 2.
• Debe tener una alteración activadora elegible de ganancia de función en el gen FGFR3 o FGFR4, o amplificaciones focales de FGF19.
• Muestra de biopsia de tejido tumoral de archivo con una antigüedad máxima de 2 años desde el momento de la inscripción, si está disponible. Si no se dispone de una muestra de biopsia de tejido, no se requiere una biopsia.
• Al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1.

Criterios de Exclusión Clave:

Todos los pacientes:

• Presentar una enfermedad que sea adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.
• No haberse recuperado de la toxicidad reversible de la terapia antitumoral previa a < Grado 1 o al estado basal (excepto las toxicidades que no son clínicamente significativas o que no se espera que se resuelvan, incluyendo, entre otras, la alopecia, la fatiga, la decoloración de la piel o la neuropatía de Grado 1).
• Haber recibido la siguiente terapia antitumoral:

1. Cualquier inmunoterapia u otra terapia con anticuerpos en los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

2. Un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) < 5 días o 5 veces la vida media de eliminación de la fase terminal, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de TYRA-430.

3. Otra terapia sistémica no incluida en la lista anterior < 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

• El participante interrumpió una terapia anti-FGFR previa debido a una toxicidad significativa, definida como hepatotoxicidad ≥ Grado 3 o cualquier toxicidad de Grado 4 según CTCAE v5.0.
• Presentar un nivel de fósforo en suero > el límite superior de la normalidad (LSN) durante el cribado que permanezca > LSN a pesar del tratamiento médico.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular no controlada o actual.
• Metástasis cerebrales activas, sintomáticas o no tratadas.
• Presentar un diagnóstico de neoplasias malignas primarias del SNC.
• Trastornos gastrointestinales que afecten a la administración oral o a la absorción de TYRA-430.
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que planeen quedar embarazadas y hombres que planeen tener un hijo mientras participan en este estudio.
• Cualquier motivo que, a juicio del investigador, perjudique sustancialmente la capacidad del participante para cumplir con los procedimientos del estudio y aumente el riesgo para el participante.

Parte B, Cohorte 1:

• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
• Tratamiento previo con inhibidores pan-FGFR o inhibidores selectivos de FGFR4.

Parte B, Cohorte 2:

• CHC localmente avanzado/metastásico confirmado histológicamente.
• Carcinoma urotelial confirmado histológicamente.