Radioterapia de larga duración modificada seguida de quimioterapia e inhibidor de PD-1 para pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado de riesgo alto y con MSI/pMMR (estudio MODIFI-RC-I).

Criterios de inclusión:

• El participante firma voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.
• Edad entre 18 y 75 años en el momento de la inclusión.
• Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Se espera una supervivencia de más de 2 años.
• Adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente.
• Inmunohistoquímica de la biopsia tumoral que indica pMMR (MSH1, MSH2, MSH6 y PMS2, todos positivos) o pruebas genéticas que confirman MSS.
• Según la 8ª edición de la clasificación TNM de la AJCC, la resonancia magnética de alta resolución ± ecografía endorrectal confirma la estadificación clínica como cT3-4N cualquier M0 o cTxN+M0 (cáncer de recto en estadio II-III). La resonancia magnética confirma que el tumor se encuentra por debajo de la reflexión peritoneal sin metástasis en los ganglios linfáticos laterales.
• Antes de la inclusión en el estudio, un cirujano responsable debe evaluar la historia clínica del paciente para confirmar la elegibilidad para una resección R0 con intención curativa.
• No haber recibido tratamiento antitumoral sistémico o local previo para el cáncer de recto, incluidos la radioterapia, la quimioterapia, la inmunoterapia, los agentes biológicos o la terapia dirigida de moléculas pequeñas.
• Disposición para proporcionar tejido tumoral y muestras de sangre periférica para fines de investigación durante el cribado y a lo largo del estudio.
• Función orgánica adecuada:
• Hematología (sin transfusiones de sangre recientes ni soporte con factores de crecimiento en los 7 días previos al tratamiento):
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/mm³)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³)
• Hemoglobina ≥ 90 g/L
• Función renal:
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 ml/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Proteínas en orina < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g
• Función hepática:
• Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN)
• AST y ALT ≤ 2,5 × LSN
• Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L
• Función de coagulación:
• INR y APTT ≤ 1,5 × LSN
• Función cardíaca:
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %
• Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en los 3 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no es claro, se debe realizar una prueba de embarazo en suero de confirmación. Las participantes en edad fértil que tengan relaciones sexuales con parejas masculinas no esterilizadas deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. No se considera aceptable el uso de la abstinencia periódica y los métodos de concienciación de la fertilidad como métodos anticonceptivos.
• Definición de mujeres en edad fértil (MEF): Mujeres que no se han sometido a esterilización quirúrgica (ligadura bilateral de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o que no han tenido una menopausia natural durante al menos 12 meses consecutivos (confirmado por los niveles de FSH dentro del rango posmenopáusico).
• Métodos anticonceptivos altamente eficaces: Deben tener una tasa de fallo inferior al 1 % por año cuando se utilizan de forma constante y correcta. Además de los métodos de barrera, las MEF deben utilizar un método anticonceptivo hormonal adicional (por ejemplo, anticonceptivos orales).
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los horarios de las visitas al estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos relacionados con el estudio.

Criterios de exclusión:

• Presencia de lesiones metastásicas sospechosas o enfermedad localmente avanzada no resecable, independientemente del estadio de la enfermedad.
• Diagnóstico de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años, excepto en pacientes con neoplasias malignas curadas mediante tratamiento local (por ejemplo, cáncer de piel basocelular o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma ductal in situ de mama).
• Participación concurrente en otro estudio clínico, a menos que se trate de un estudio observacional, no intervencional o de una fase de seguimiento de un estudio intervencional.
• Presencia de obstrucción intestinal, perforación o hemorragia que requiera cirugía de emergencia.
• Múltiples cánceres primarios de recto.
• Antecedentes de radioterapia pélvica o abdominal.
• Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cualquier afección que afecte a la absorción gastrointestinal.
• Tratamiento antitumoral sistémico o local previo para el cáncer de recto localmente avanzado, incluida la cirugía radical, la quimioterapia, la radioterapia, la inmunoterapia (por ejemplo, inhibidores de puntos de control inmunitarios, terapia de células inmunitarias), agentes biológicos o terapia dirigida.
• Uso de tratamiento inmunomodulador no específico (por ejemplo, interleucinas, interferones, timosina, TNF) en las dos semanas previas al tratamiento del estudio (excluyendo la IL-11 para la trombocitopenia); uso de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales en la semana previa al tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos dos años, excepto la terapia de reemplazo (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina, corticosteroides para insuficiencia adrenal/hipofisaria).
• Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requiera terapia con glucocorticoides sistémicos o enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes de tendencia grave a la hemorragia, coagulopatía o terapia anticoagulante a largo plazo (por ejemplo, fibrilación auricular con una puntuación CHADS2 ≥ 2).
• Comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras, cirrosis hepática descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, úlcera péptica activa grave o afecciones psiquiátricas/sociales que limiten el cumplimiento.
• Antecedentes de miocarditis, cardiomiopatía, arritmias malignas; hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedades vasculares (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere cirugía) en los 12 meses previos al tratamiento del estudio.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica).
• Infección grave en las cuatro semanas previas al tratamiento del estudio, incluida la sepsis o la neumonía grave que requiera hospitalización; infección activa que requiera terapia sistémica en los diez días previos al tratamiento del estudio (excluyendo la terapia antiviral para el VHB o el VHC).
• Cirugía mayor o traumatismo grave en los 30 días previos al tratamiento del estudio; cirugía menor (excluyendo la cateterización venosa periférica) en los tres días previos al tratamiento del estudio.
• Antecedentes de inmunodeficiencia, prueba de VIH positiva o uso a largo plazo de corticosteroides sistémicos o inmunosupresores.
• Tuberculosis activa o sospecha de TB que requiera exclusión clínica; infección activa conocida por sífilis.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o de células madre hematopoyéticas.
• Infección activa por VHB no tratada (HBsAg positivo con ADN-VHB > 1000 copias/ml o 200 UI/ml); infección activa por VHC (anticuerpo anti-VHC positivo con ARN-VHC detectable).
• Administración de vacunas vivas en los 30 días previos al tratamiento del estudio o planeada durante el período del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos monoclonales.
• Antecedentes de trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias, dependencia del alcohol o adicción a las drogas.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier enfermedad, tratamiento o alteración de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación completa en el estudio o no sea lo mejor para el participante.
• Enfermedades o síntomas sistémicos no malignos o relacionados con el tumor que causen un alto riesgo médico o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.