Un estudio clínico prospectivo, de un solo brazo, de etiqueta abierta, de fase II, sobre la eficacia y la seguridad de ivonescimab (AK112) en combinación con TAS-102 en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado refractario MSS/pMMR.

Criterios de inclusión:

1. Edad: 18 años o más, pero menores de 75 años, independientemente del sexo;

2. Anteriormente, han recibido al menos dos esquemas de quimioterapia estándar para cáncer colorrectal avanzado y han demostrado progresión de la enfermedad o intolerancia al último esquema.

Los pacientes que han recibido quimioterapia adyuvante/neoadyuvante y experimentan recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante pueden considerarse como un esquema de quimioterapia para enfermedad avanzada;

3. Disponen de suficientes muestras de tejido que han sido analizadas como pMMR (inmunohistoquímica) o MSS (PCR o NGS).

4. Presentan al menos una lesión medible (RECIST v1.1);

5. La puntuación ECOG PS es 0 o 1;

6. Se espera que la supervivencia supere los 3 meses;

7. Las principales funciones orgánicas son normales, lo que cumple con los siguientes criterios:

Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Tasa de depuración de creatinina ≥ 50 mL/min, evaluada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault Bilirrubina sérica total < 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) Aspartato aminotransferasa (AST; SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT; SGPT) ≤ 2,5 x LSN (a menos que la metástasis hepática provoque una alteración de la función hepática, en cuyo caso la aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) y la alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 5 x LSN). Todos los pacientes tienen una función de coagulación normal. En los pacientes que reciben terapia anticoagulante (excluyendo los anticoagulantes plaquetarios), se debe confirmar que el INR ha alcanzado un nivel terapéutico suficiente.

8. Los sujetos se unen voluntariamente a este estudio y firman los formularios de consentimiento informado, demostrando un buen cumplimiento y cooperación con el seguimiento;

9. Mujeres con capacidad de reproducción: deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos fiables durante al menos 180 días desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta la última administración del fármaco del estudio. Y la prueba de HCG en suero debe ser negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Y deben estar en periodo de abstinencia de lactancia. Si una paciente ya ha tenido la menstruación, aún no ha alcanzado el estado posmenopáusico (ausencia continua de la menstruación durante ≥ 12 meses, sin otras causas que no sean la menopausia) y no se ha sometido a una cirugía de esterilización (como histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral), se considera que la paciente tiene capacidad de reproducción;

10. Para los pacientes varones cuyas parejas son mujeres con capacidad de reproducción, deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos fiables durante al menos 180 días desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes varones también deben aceptar no donar esperma durante el mismo período de tiempo.

Criterios de exclusión:

1. Anteriormente, han recibido tratamiento con TAS-102.

2. Anteriormente, han recibido inmunoterapia, incluidos los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (como anticuerpos anti-PD-1/L1, anticuerpos anti-CTLA-4, anticuerpos anti-CD47, anticuerpos anti-SIRP α, anticuerpos anti-LAG-3, etc.), agonistas de los puntos de control inmunitarios (como anticuerpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.), inmunoterapia y cualquier otro tratamiento dirigido al mecanismo inmunitario del tumor.

3. Heridas graves que no cicatrizan, úlceras que no cicatrizan o fracturas que no cicatrizan.

4. Trastornos de la coagulación conocidos y trastornos hemorrágicos que aumentan el riesgo de hemorragia.

5. Los investigadores consideran que es poco probable que los pacientes cumplan con los planes de tratamiento con medicamentos orales o con los requisitos del estudio para las evaluaciones programadas.

6. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que puedan quedar embarazadas durante el período del estudio.

7. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central con inestabilidad del sistema nervioso o necesidad de aumentar la dosis de esteroides para controlar las enfermedades del sistema nervioso central.

8. Sufren infecciones agudas o crónicas activas graves o no controladas.

9. Sufren enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonía, o hipertensión arterial pulmonar.

Los investigadores consideran que padecen hipertensión arterial no controlada o arritmia no controlada o sintomática.

11. Evaluar si han presentado eventos tromboembólicos arteriales profundos, incluidos accidentes cerebrovasculares o infarto de miocardio, dentro de los 6 meses previos al inicio del primer tratamiento. Evaluar la aparición de eventos de trombosis venosa profunda dentro de las 4 semanas previas al primer tratamiento.

12. Angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

13. Otros tumores malignos, incluidos aquellos que han recibido tratamiento curativo y tienen un período de remisión de menos de 5 años durante el cribado. Los pacientes con carcinoma cervical in situ y carcinoma de células basales que pueden ser curados con un tratamiento adecuado están exentos de este período mínimo de remisión requerido.

Recibir terapia inmunosupresora sistémica (excluyendo los esteroides profilácticos o de baja dosis a largo plazo [≤ 20 mg/día de equivalente de prednisona]).