XS-03 en combinación con FOLFOX o FOLFIRI y bevacizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación en el gen RAS.

Criterios de inclusión

1. Participar voluntariamente en el ensayo clínico y firmar el formulario de consentimiento informado.

2. Edad ≥18 y ≤70 años. No hay restricciones de género.

3. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica y/o citológicamente que no sean candidatos para el tratamiento quirúrgico.

4. Cáncer colorrectal avanzado o metastásico: los pacientes en estadio Ib deben haber recibido al menos una terapia sistémica previa; los pacientes en estadio II no deben haber recibido terapia sistémica previa. Para los pacientes con terapia neoadyuvante/adyuvante previa, la progresión de la enfermedad debe ocurrir no menos de 6 meses después del final de la terapia para ser elegibles para la inclusión.

5. Documentación de la mutación RAS. Se acepta el informe del análisis genético previo emitido por una institución de pruebas cualificada. El estado de BRAF no está restringido.

6. Consentimiento para proporcionar muestras de tejido tumoral y sangre periférica para el análisis de biomarcadores.

7. Presencia de una lesión extracraneal medible según los criterios RECIST v1.1, definida como al menos una lesión que no haya recibido radioterapia. Para las lesiones que recibieron radioterapia previamente, debe haber evidencia de imagen de progresión después de la radioterapia.

8. Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

9. Esperanza de vida prevista ≥6 meses.

10. El paciente tiene una función hepática, renal y de médula ósea adecuada.

11. Para una mujer en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión. Las mujeres en edad fértil y los hombres fértiles deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante toda la participación en el estudio y durante 6 meses después de la última dosis.

Criterios de exclusión

1. Pacientes con cáncer colorrectal primario o metastásico conocido con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) y que sean candidatos para el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, según lo evalúen los investigadores.

2. Pacientes que hayan recibido previamente bevacizumab y su terapia biosimilar. (Solo para la fase II)

3. Metástasis del sistema nervioso central que sean sintomáticas o requieran terapia.

4. Las imágenes muestran una invasión importante de los vasos sanguíneos (como la aorta, la arteria pulmonar, la vena pulmonar, la vena cava, etc.).

5. Los eventos adversos y/o complicaciones causados por la terapia antitumoral previa no se han resuelto al nivel basal o ≤ grado 1 de la CTCAE.

Nivel basal o ≤ grado 1. Sin embargo, se permite cualquier grado de alopecia, pigmentación o ≤ grado 2 de neuropatía sensorial periférica, u otras afecciones que el investigador considere que se han vuelto crónicas y no afectan la seguridad del medicamento del estudio.

6. Con antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años o con otras neoplasias malignas actualmente previas al cribado, excepto el cáncer colorrectal. Excepción: neoplasias malignas en etapa temprana tratadas de forma curativa (carcinoma in situ o tumores en etapa I), como el cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente o el cáncer in situ del cuello uterino.

7. Pacientes con un riesgo significativo de sangrado.

8. Pacientes con un riesgo significativo de trombosis.

9. Pacientes con enfermedad cardiovascular grave, que incluye, entre otras: enfermedad cardíaca isquémica en los últimos 6 meses previos al cribado; enfermedad arterial coronaria postoperatoria o postimplante de stent en los últimos 6 meses; clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) ≥ Clase II en los últimos 6 meses previos al cribado; o insuficiencia ventricular izquierda conocida (FEVI <50%); arritmia grave que requiere intervención clínica; cualquier otra enfermedad cardiovascular que los investigadores consideren que el paciente no es apto para participar en el estudio.

10. Pacientes con un riesgo significativamente mayor de prolongación del intervalo QTc.

11. Pacientes que no pueden tragar medicamentos o que tienen enfermedades graves que afectan significativamente la absorción de los medicamentos.

12. Pacientes con una de las siguientes infecciones virales activas: hepatitis B o C activa; infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); sífilis activa.

13. Durante el cribado, la presencia de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar intersticial que requiera terapia o antecedentes de neumonía causada por inhibidores de la tirosina quinasa.

14. Pacientes que recibieron radioterapia en los últimos 4 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

15. Pacientes que recibieron cirugías terapéuticas (excluyendo procedimientos de diagnóstico, biopsia o drenaje) en los últimos 4 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio, incluidos tratamientos locales como la ablación por radiofrecuencia para metástasis hepáticas, o que se espera que se sometan a cirugías importantes durante el período del estudio.

16. Infección grave que requiere infusión intravenosa de antibióticos, medicamentos antivirales u hospitalización en los últimos 2 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

17. Los pacientes deben usar inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 en los últimos 2 semanas antes de la primera administración, o durante el período previsto del estudio.

18. Antecedentes de alergia grave o alergia conocida a cualquier componente activo o inactivo del producto farmacéutico del estudio.

19. Embarazo o lactancia.

20. Pacientes con enfermedades graves de cualquier órgano o sistema, cualquier anomalía clínica o de laboratorio, u otras razones por las que el investigador considere que no son aptos para participar en este ensayo clínico.