NCT06946745
Exploración de los cambios dinámicos y los mecanismos del microambiente inmunitario en el cáncer colorrectal avanzado tratado con terapia combinada con IBI363.
Descripción
IBI363 es una molécula bispecífica recombinante que consiste en un anticuerpo anti-receptor de muerte programada 1 (PD-1) fusionado con interleucina-2 (IL-2), administrado como una formulación inyectable. Bloquea la vía PD-1/PD-L1 y, al mismo tiempo, activa la vía de señalización de IL-2, revirtiendo así el agotamiento de las células T y promoviendo la activación de las células T y NK. A 31 de julio de 2023, se habían incluido un total de 169 participantes en el estudio CIBI363A102, incluidos 22 participantes en la Parte A (fase de titulación acelerada y BOIN) y 147 en la Parte B (fase de expansión de dosis). En cuanto a la eficacia, en la fase de escalada de dosis, 21 participantes fueron evaluables para la eficacia, y tres participantes en el grupo de dosis de 100-300 μg/kg cada semana (QW) lograron la mejor respuesta tumoral de respuesta parcial (RP). En la fase de expansión de dosis, 76 participantes fueron evaluables para la eficacia, y seis participantes en el grupo de dosis de 100-1000 μg/kg QW lograron RP.
Está bien establecido que el sistema inmunitario puede eliminar las células tumorales a través del ciclo de inmunidad contra el cáncer. Sin embargo, este proceso no se mantiene, ya que los tumores pueden modificar gradualmente el microambiente inmunitario tumoral (MIT) para crear un estado inmunosupresor y contrarrestar la inmunidad del huésped. El equilibrio entre los mediadores inflamatorios pro-tumorales y anti-tumorales puede determinar la progresión tumoral (Figura 1). Las células inmunitarias anti-tumorales incluyen principalmente las células T efectoras (como las células T citotóxicas CD8+ y las células T efectoras CD4+), las células asesinas naturales (NK), las células dendríticas (DC) y los macrófagos polarizados M1. Las células inmunitarias pro-tumorales consisten principalmente en células T reguladoras (Treg), células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), macrófagos asociados al tumor (MAT), macrófagos polarizados M2, neutrófilos polarizados N2 y células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2). Los tumores han desarrollado varios mecanismos para evadir la vigilancia inmunitaria, como la presentación defectuosa de antígenos, la regulación al alza de las vías de regulación inmunitaria negativas y el reclutamiento de células inmunitarias pro-tumorales. Como resultado, la función de las células inmunitarias anti-tumorales se suprime y la respuesta inmunitaria anti-tumoral es difícil de mantener. El objetivo de la inmunoterapia es restaurar la función citotóxica de las células inmunitarias anti-tumorales, en particular los linfocitos T citotóxicos (CTL), contra los tumores. Por lo tanto, la investigación de la función y los mecanismos de los diferentes componentes inmunitarios dentro del MIT ayudará a mejorar las tasas de respuesta a la inmunoterapia y facilitará el desarrollo de nuevas estrategias inmunoterapéuticas.
Figura 1. Células inmunitarias asociadas al tumor en el microambiente tumoral. Con el rápido desarrollo e iteración de las tecnologías ómicas, como la inmunohistoquímica multiplex (IHC multiplex), la secuenciación del transcriptoma de una sola célula (scRNA-seq) y la secuenciación del transcriptoma espacial (stRNA-seq), ahora podemos investigar células individuales o subpoblaciones celulares específicas con mayor resolución.
Este estudio tiene como objetivo incluir a pacientes con CCR metastásico MSS/pMMR y realizar una secuenciación del transcriptoma de una sola célula en muestras de tejido de referencia y de seguimiento. El objetivo es mapear dinámicamente la heterogeneidad espacial y el panorama evolutivo del microambiente inmunitario tumoral (MIT) a lo largo del curso de la enfermedad, desde el diagnóstico inicial hasta la progresión de la enfermedad. Al analizar el MIT en diferentes puntos temporales, buscamos dilucidar los posibles mecanismos de acción de IBI363 en el cáncer colorrectal. Además, utilizaremos análisis transcriptómicos espacio-temporales para validar las interacciones de las subpoblaciones celulares in situ dentro del microambiente tumoral.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal
Aún no hay evidencia documentada en nuestra base para la diana o el fármaco de este ensayo. Esta sección crece a medida que se procesan nuevas publicaciones.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. El participante debe firmar un formulario de consentimiento informado por escrito y ser capaz de cumplir con el calendario de visitas y los procedimientos relacionados especificados en el protocolo.
2. Edad ≥18 años y ≤75 años, sin restricciones de género.
3. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumores malignos avanzados, que cumpla con los siguientes criterios específicos de cada cohorte:
Cohorte 2:
- Pacientes con cáncer colorrectal (CCR) avanzado confirmado histopatológicamente.
- Confirmado a nivel local como deficiente en reparación de errores de emparejamiento (pMMR)/inestabilidad de microsatélites baja (MSI-L) o estable en microsatélites (MSS) según las pruebas estándar.
Cohorte 9:
- Pacientes con cáncer colorrectal (CCR) avanzado confirmado histopatológicamente.
- Confirmado a nivel local como deficiente en reparación de errores de emparejamiento (pMMR)/inestabilidad de microsatélites baja (MSI-L) o estable en microsatélites (MSS) (si los resultados de las pruebas aplicables están disponibles).
- La imagen inicial debe indicar la ausencia de metástasis hepáticas activas. Nota: Los pacientes con metástasis hepáticas tratadas previamente (incluida la resección quirúrgica, la ablación por microondas o radiofrecuencia o la radioterapia estereotáctica, pero excluyendo la quimioembolización transarterial) son elegibles si recibieron un tratamiento definitivo al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio y la imagen posterior confirma la ausencia de metástasis hepáticas.
Criterios de exclusión:
1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planean quedar embarazadas antes, durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
2. Metástasis activas o no tratadas en el sistema nervioso central (SNC), confirmadas por imagen durante el cribado o evaluaciones previas (por ejemplo, metástasis cerebrales o leptomeningeas).
- Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas pueden participar.
- Los pacientes que han recibido tratamiento para metástasis cerebrales y han estado sintomáticamente estables durante ≥2 semanas sin evidencia de nuevas lesiones o lesiones en aumento también pueden ser elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:
- Presencia de enfermedad extracraneal medible.
- Sin metástasis en las meninges, el mesencéfalo, el puente de Varolio, el bulbo raquídeo o la médula espinal, y sin múltiples metástasis cerebelosas.
- Sin compresión del acueducto cerebral, el tercer o cuarto ventrículo o la médula espinal.
- Suspensión de la terapia con esteroides al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Trombosis activa, trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio, a menos que se trate adecuadamente y el investigador la considere estable.
4. Enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares clínicamente significativas, que incluyen, entre otras:
- Arritmias ventriculares u otras arritmias cardíacas no controladas que requieran intervención médica (por ejemplo, terapia antiarrítmica).
- Trastornos de la conducción graves (por ejemplo, bloqueo atrioventricular de tercer grado).
- Intervalo QTc (corregido por la fórmula de Fridericia) ≥480 ms.
- Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento estándar (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg).
- Antecedentes de miocarditis.
- Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento continuo.
- Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50%.
- Enfermedad cardiovascular de la Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
- Síndrome coronario agudo (por ejemplo, infarto de miocardio, angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio.
- Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio.
- Epilepsia activa conocida.
5. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI), fibrosis pulmonar, neumoconiosis, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o disfunción pulmonar grave/enfermedad pulmonar restrictiva.
6. Antecedentes de diátesis alérgica, asma o dermatitis atópica.
7. Derrame pleural, pericárdico o peritoneal recurrente o sintomático que requiera drenaje repetido.
8. Enfermedades autoinmunes activas que requieran terapia sistémica dentro de los 2 años previos a la primera administración del fármaco del estudio (excepto para terapias de reemplazo como la hormona tiroidea, la insulina o los corticosteroides para la insuficiencia adrenal o pituitaria).
9. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
10. Hipersensibilidad conocida o sospechada al fármaco del estudio o a cualquier excipiente.
11. Antecedentes de toxicidad significativa relacionada con inhibidores de puntos de control inmunitarios que requiera la interrupción permanente.
12. Toxicidad de grado >1 no resuelta de tratamientos antitumorales previos, excepto por:
- Alopecia persistente de grado 2, neuropatía periférica o hipomagnesemia.
- Toxicidades estables y controladas (por ejemplo, hipotiroidismo tratado con terapia de reemplazo hormonal o hipertensión controlada a <160/100 mmHg con terapia antihipertensiva).
13. Recuperación incompleta de una cirugía o cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
14. Hemorragia activa o trastornos hemorrágicos conocidos no controlados.
15. Enfermedades gastrointestinales significativas dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio, que incluyen, entre otras:
- Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
- Diarrea de ≥grado 2 dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
- Enteritis por radiación.
16. Dolor tumoral relacionado o hipercalcemia sintomática no controlados.
17. Infección por VIH conocida, hepatitis B (VHB) activa, hepatitis C (VHC) o tuberculosis activa:
- Los pacientes con VHB deben someterse a pruebas de ADN de VHB. Los pacientes son elegibles si el ADN de VHB es ≤2,5 × 10³ copias/mL o ≤500 UI/mL.
- Los pacientes con HBsAg positivo deben recibir terapia antiviral durante el estudio para prevenir la reactivación.
- Los pacientes con HBcAb(+), HBsAg(-), HBs(-), y ADN de VHB(-) no requieren profilaxis antiviral, pero deben ser monitoreados de cerca para detectar la reactivación.
- Los pacientes con VHC seropositivos con ARN de VHC negativo o indetectable son elegibles.
- Los pacientes que han completado el tratamiento para la VHC y han logrado una carga viral indetectable son elegibles.
18. Infecciones graves o no controladas que requieren antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio o fiebre inexplicable (>38 °C).
19. Diagnóstico de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto por el carcinoma basocelular/escamoso tratado de forma curativa, el carcinoma in situ, el cáncer de próstata localizado o el carcinoma papilar de tiroides.
20. Medicamentos y terapias prohibidas, que incluyen, entre otras:
- Citoquinas IL-2/IL-15 (excepto para su uso en terapia celular adoptiva o modulación inmunitaria en pacientes inmunocomprometidos).
- Quimioterapia o terapia dirigida con moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas (o 5 vidas medias) previas a la primera administración del fármaco del estudio, a menos que no se espere una toxicidad retardada. Excepciones:
- Las nitrosoureas y la mitomicina C requieren un período de suspensión de 6 semanas.
- Terapias basadas en anticuerpos dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
- Participación en otro ensayo clínico dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
- Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
- Vacunas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
- Terapia inmunosupresora o corticosteroides sistémicos (>10 mg/día equivalente de prednisona) dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
- Medicina tradicional china con efectos antitumorales conocidos dentro de la semana previa a la primera administración del fármaco del estudio.
21. Contraindicaciones para las terapias combinadas, que incluyen, entre otras:
- Genotipos UGT1A1\*6/\*6, UGT1A1\*28/\*28 o UGT1A1\*6/\*28, que pueden afectar el metabolismo de la irinotecana.
- Radioterapia abdominal/pélvica extensa previa, según lo evalúe el investigador, que pueda afectar la función de la médula ósea o gastrointestinal.
22. Cualquier condición, tratamiento o anomalía de laboratorio que, a juicio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con el consentimiento informado, afectar el cumplimiento o afectar la evaluación del fármaco del estudio.
23. Trastornos psiquiátricos graves, deterioro cognitivo o abuso de sustancias que puedan interferir con el proceso de consentimiento o el cumplimiento del estudio.
24. Cualquier otro factor conocido o previsto que, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera adecuado para el estudio.
Criterios de exclusión para cohortes específicas
Cohorte 2:
1. Síntomas o riesgo de sangrado, perforación u obstrucción en el sitio del tumor colorrectal primario.
2. Antecedentes de toxicidad significativa que requieran la interrupción permanente de bevacizumab, oxaliplatino, capecitabina o 5-FU.
3. Alergia conocida a los fármacos o excipientes del estudio.
Cohorte 9:
1. Antecedentes de toxicidad significativa que requieran la interrupción permanente de bevacizumab, fruquintinib o trifluridina/tipiracil, o contraindicaciones para los fármacos del estudio, según lo evalúe el investigador.
2. Alergia conocida a los fármacos o excipientes del estudio.