Un estudio de almonertinib en combinación con palbociclib en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan mutaciones en el gen KRAS.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 y ≤ 70 años (incluyendo los límites), sin restricciones de género.

2. Escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0 - 1.

3. Esperanza de vida de no menos de 12 semanas. Tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente (incluyendo, entre otros, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, etc.), que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:

• muestras de tejido y/o ctADN con mutación de KRAS (incluyendo, entre otras, G12C, G12D, G13D, G12V, G12S, etc.).
• fracaso de la terapia estándar previa o ausencia de tratamiento estándar disponible.

4. Cualquier toxicidad relacionada con la terapia antitumoral previa debe haber remitido a ≤ Grado 1 (excluyendo la alopecia).

5. No haber recibido quimioterapia u otras terapias dirigidas previamente.

-Nota: Las terapias administradas durante la fase de tratamiento neoadyuvante no se consideran regímenes de tratamiento previos; los pacientes que experimenten recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante tendrán la terapia adyuvante considerada como terapia de primera línea y no serán elegibles para este estudio; para la recurrencia que ocurra >6 meses después de la finalización de la terapia adyuvante, la terapia adyuvante no se considerará como un régimen de tratamiento previo.

6. Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa son elegibles para la inclusión, siempre y cuando: el área irradiada involucre <25% de la médula ósea (Cristy y Eckerman 1987), y no se haya administrado irradiación pélvica o torácica total; la radioterapia previa debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio, cualquier toxicidad aguda relacionada con la radioterapia previa debe haberse resuelto; las lesiones irradiadas previamente no pueden considerarse lesiones diana medibles a menos que se observe progresión documentada después de la última sesión de radioterapia.

7. Función orgánica adecuada antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con funciones cardíaca, hematológica, hepática y renal que cumplan los requisitos especificados en el protocolo, según lo definido por los siguientes criterios:

• Las pruebas de laboratorio hematológicas deben cumplir los siguientes criterios:

1. Recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;

2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L;

3. Hemoglobina (Hb) ≥ 100 g/L.

• El examen bioquímico debe cumplir los siguientes criterios:

1. Bilirrubina total (TBIL) < 1,5 × LSN;

2. ALT, AST y ALP < 2,5 × LSN;

3. BUN y creatinina (Cr) ≤ 1 × LSN o tasa de depuración de creatinina endógena ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).

8. Las mujeres en edad fértil deben haber utilizado métodos anticonceptivos fiables o haberse sometido a una prueba de embarazo (suero u orina) dentro de los 7 días previos a la inclusión con resultados negativos, y deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el período del ensayo y durante 8 semanas después de la última administración del fármaco de investigación. Los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el período del ensayo y durante 8 semanas después de la última administración del fármaco de investigación, o deben haber sido esterilizados quirúrgicamente.

9. Los sujetos deben participar voluntariamente en el estudio, firmar un formulario de consentimiento informado, demostrar un buen cumplimiento y cooperar activamente con los procedimientos de seguimiento.

10. Se solicita a los sujetos que proporcionen, siempre que sea posible, bloques de parafina de tumores previos (o 5-15 secciones de biopsia patológica [portaobjetos sin teñir]) y muestras de sangre periférica (10 ml), y que cooperen con los investigadores durante el tratamiento para la toma de muestras de biopsia tumoral cuando sea factible, para apoyar la investigación exploratoria sobre la detección de biomarcadores tumorales.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que presenten alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. La exclusión se aplica a los pacientes que presentaban metástasis sintomáticas del SNC, metástasis leptomeningeas o compresión de la médula espinal causada por lesiones metastásicas antes de firmar el formulario de consentimiento informado.

2. Pacientes con uso previo o actual de agentes antineoplásicos dirigidos a CDK4/6.

3. Terapia dirigida molecular o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al cribado; quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 3 semanas previas al cribado; administración de nitrosoureas o mitomicina dentro de las 6 semanas previas al cribado; radioterapia radical previa que involucre ≥25% de la médula ósea, la elegibilidad para la inclusión está sujeta a la evaluación del investigador.

4. Cirugía mayor realizada dentro de las 6 semanas previas al cribado, o cirugía mayor planificada dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del fármaco de investigación.

5. Los pacientes que hayan participado en otros estudios clínicos con exposición a tratamiento activo dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco de investigación no son elegibles.

6. Existen acumulaciones de fluidos en espacios intersticiales que son refractarias al drenaje o a las intervenciones terapéuticas (como grandes derrames pleurales, ascitis y derrames pericárdicos).

7. Enfermedad inflamatoria intestinal activa, diarrea crónica, obstrucción intestinal, disfagia o la presencia de múltiples factores que dificultan la administración y la absorción del fármaco.

8. Alteraciones electrolíticas no controladas (por ejemplo, hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia).

9. Individuos con predisposición alérgica o antecedentes de reacciones alérgicas graves.

10. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB); infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC); antecedentes de inmunodeficiencia.

11. Síndrome de QT largo documentado (congénito/adquirido) o LQTS familiar con confirmación genética; arritmias ventriculares significativas (por ejemplo, TV/FV sostenida), terapia antiarrítmica en curso o implantación de un desfibrilador cardioversor implantable (DCI); eventos cardiovasculares/cerebrovasculares de grado 3+ (CTCAE v5.0) dentro de los 6 meses previos a la administración; clase funcional NYHA III-IV.

12. Padece de enfermedad pulmonar grave (enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, insuficiencia pulmonar grave y antecedentes de broncoespasmo sintomático).

13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo inicial positiva; y mujeres en edad fértil o hombres con parejas en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período del ensayo.

14. Presencia de enfermedades concomitantes que, a juicio del investigador, representen riesgos significativos para la seguridad del paciente o comprometan la finalización del estudio.

15. Antecedentes documentados de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluyendo epilepsia o demencia.

16. Otras condiciones que, a juicio del investigador, impidan una participación segura y adecuada en el estudio.