Estudio de las tabletas de TYK-00540 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años; requisitos de género:

Fase de escalada de dosis con monoterapia: No hay restricciones de género.

Fase de selección de dosis con combinación: No hay restricciones de género.

Fases de expansión con monoterapia y combinación:

Cohorte A-1: Solo mujeres.

Otras cohortes: No hay restricciones de género.

Fase de escalada de dosis con monoterapia:

2. Tumores sólidos avanzados localmente/metastásicos confirmados histológica o citológicamente, sin tratamiento estándar disponible, fracaso/intolerancia al tratamiento estándar o rechazo del tratamiento estándar.

Fase de expansión de dosis con monoterapia:

Cohorte A-1: Cáncer de ovario epitelial/cáncer de trompa de Falopio/cáncer peritoneal primario avanzado resistente a platino confirmado histológica o citológicamente:

Resistencia al platino definida como: Recurrencia/progresión de la enfermedad <6 meses después de la finalización de la quimioterapia previa basada en platino (≥4 ciclos) o progresión durante el tratamiento inicial/recurrente.

La recurrencia/progresión de la enfermedad requiere:

1. Progresión radiográfica objetiva; O

2. Elevación persistente de CA125 (confirmada después de 1 semana) con síntomas o signos clínicos de progresión.

• 3 líneas de quimioterapia previas para la enfermedad recurrente/metastásica, con ≤1 terapia sistémica después de la resistencia al platino.

Cohorte A-2: Cáncer de mama avanzado HR+/HER2- con resistencia confirmada a los inhibidores de CDK4/6 (≥1 instancia documentada).

Fase de selección de dosis con combinación:

Cáncer de mama avanzado HR+/HER2- con resistencia confirmada a los inhibidores de CDK4/6 (≥1 instancia documentada).

Fase de expansión de dosis con combinación:

Cohorte B-1: Cáncer de mama avanzado HR+/HER2- con resistencia previa a la terapia endocrina y ya sea:

Sin tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6; O

Tratamiento con inhibidores de CDK4/6 en el entorno adyuvante con recurrencia >1 año después de la finalización (sin resistencia confirmada).

Cohorte B-2: Cáncer de mama avanzado HR+/HER2- con progresión durante/después de la terapia endocrina + inhibidor de CDK4/6:

Para la resistencia al inhibidor de CDK4/6 en el entorno adyuvante: Recurrencia durante o ≤1 año después del tratamiento;

≥1 instancia documentada de resistencia al inhibidor de CDK4/6.

Nota para las cohortes A-2, fase de selección de dosis con combinación y fases de expansión con combinación:

• 2 regímenes de terapia endocrina previos para la enfermedad recurrente/metastásica (la terapia endocrina adyuvante que conduce a la recurrencia dentro de 1 mes de la finalización se cuenta como 1 régimen).
• 1 régimen de quimioterapia o ADC previo para la enfermedad recurrente/metastásica.

Uso previo de inhibidores de CDK4/6:

1. Duración ≥6 meses;

2. El uso de inhibidores de CDK4/6 en el entorno adyuvante con progresión >1 año después de la finalización no se considera resistencia;

3. Se permite cambiar los inhibidores de CDK4/6 debido a la intolerancia.

3. Para las pacientes en las fases de combinación:

Cumplir ≥1 de los siguientes:

1. Ooferectomía bilateral;

2. Edad ≥60 años;

3. Edad <60 años con menopausia natural ≥12 meses (sin quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno u supresión ovárica en el último año), confirmada por los niveles postmenopáusicos de FSH y estradiol;

4. Edad <60 años con tamoxifeno/toremifeno con niveles postmenopáusicos de FSH y estradiol.

Las pacientes no postmenopáusicas deben usar agonistas/antagonistas de la LHRH durante todo el estudio.

4. Lesiones basales:

Escalada de dosis con monoterapia: Lesiones extracraneales evaluables/medibles.

Fases de combinación: Lesiones extracraneales medibles (RECIST 1.1).

5. Estado funcional ECOG 0-1, sin deterioro en las 2 semanas previas a la primera dosis (Apéndice II).

6. Esperanza de vida ≥3 meses.

7. Función orgánica adecuada:

Hígado: TBIL ≤1,5×LSN, ALT/AST ≤2,5×LSN (≤5×LSN para metástasis hepáticas; ≤3×LSN para la combinación con fulvestrant).

Riñón: Creatinina sérica ≤1,5×LSN, aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault, Apéndice III).

Hematología: Plaquetas ≥90×10^9/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×10^9/L, Hb ≥90 g/L (sin transfusión/G-CSF en las 2 semanas previas).

Cardíaco: FEVI ≥50% (ecocardiograma), QTcF <470 ms. Coagulación: INR ≤1,5, APTT ≤1,5×LSN (sin anticoagulación).

8. Anticoncepción: Mujeres en edad fértil: Prueba de embarazo negativa y compromiso con un método anticonceptivo altamente eficaz/abstinencia desde el cribado hasta 6 meses después del tratamiento (Apéndice IV). Hombres: Compromiso con la anticoncepción/abstinencia durante el mismo período. Para la combinación con fulvestrant: Anticoncepción hasta 1 año después de la última dosis.

9. Consentimiento informado voluntario firmado (o por el tutor legal) y disposición para cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente de TYK-00540 o contraindicación para el fulvestrant (para las fases de selección de dosis con combinación y fases de expansión con combinación).

2. Terapias previas/concurrentes:

Terapias anticancerígenas sistémicas dentro de los 28 días previos a la primera dosis: quimioterapia, terapia dirigida de moléculas grandes, inmunoterapia.

Terapia endocrina, terapia dirigida de moléculas pequeñas o agentes orales a base de fluorouracilo dentro de los 14 días previos a la primera dosis.

Nitrosoureas o mitomicina dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis. Medicina herbal o medicina tradicional china contra el cáncer dentro de los 7 días previos a la primera dosis.

Radioterapia local (por ejemplo, torácica/costal) o radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de los 7 días previos a la primera dosis.

Cirugía mayor (excluyendo procedimientos menores, por ejemplo, apendicectomía, biopsia tumoral) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

Uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) dentro de los 7 días previos a la primera dosis o durante el estudio.

Uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc o inducen torsades de pointes (Apéndice V).

Participación en otros ensayos clínicos interventionales dentro de los 28 días previos a la primera dosis (se excluyen los ensayos no interventionales).

Trasplante alogénico de médula ósea previo. Para las fases de combinación: uso previo de fulvestrant, otros SERD o SERCA.

3. Antecedentes de otras neoplasias, excepto: Carcinoma de células basales curado, carcinoma de células escamosas, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma ductal in situ de mama o neoplasias con supervivencia libre de enfermedad >3 años.

4. Toxicidad residual de la terapia previa >Grado 1 (excepto alopecia o neuropatía relacionada con el platino).

5. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC): Tumores primarios del SNC, metástasis del SNC con fracaso previo del tratamiento local o metástasis del SNC de nueva aparición. Excepción: Metástasis del SNC asintomáticas y estables (sin esteroides/tratamiento específico del SNC ≥14 días, estabilidad radiológica confirmada en el cribado).

6. Compresión de la médula espinal causada por el tumor.

7. Crisis visceral.

8. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico clínicamente no controlados que requieren drenaje/intervención médica repetida (dentro de los 14 días previos a la primera dosis).

9. Anomalías cardíacas clínicamente significativas en la línea de base (por ejemplo, QTc ≥470 ms, bloqueo completo de rama izquierda, infarto de miocardio agudo/de edad indeterminada, cambios en la onda T que sugieren isquemia, bloqueo AV de segundo/tercer grado, bradicardia/taquicardia grave).

10. Eventos cardiovasculares dentro de los 6 meses: Infarto de miocardio, síndrome de QT largo, torsades de pointes, arritmias (taquicardia/fibrilación ventricular sostenida), defectos de conducción graves (por ejemplo, bloqueo bifascicular, bloqueo AV de tercer grado, angina inestable, bypass coronario/periférico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA Clase III/IV), accidente cerebrovascular, AIT, tromboembolismo pulmonar sintomático o tromboembolismo clínicamente significativo. Arritmia persistente NCI CTCAE ≥Grado 2, fibrilación auricular (fibrilación auricular asintomática ≥Grado 2).

Excepción: Los pacientes con marcapasos/dispositivos cardíacos y QTcF >470 ms pueden ser elegibles después de la discusión con el médico responsable.

11. Condiciones médicas inestables o no controladas que afecten a la seguridad/cumplimiento, incluyendo: Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg). Diabetes no controlada, sangrado activo, enfermedad ocular, trastornos psiquiátricos/neurológicos/cardiovasculares/respiratorios graves.

12. Infecciones o inmunodeficiencias activas/no controladas: HBV activo (HBsAg positivo con ADN de HBV ≥2000 copias/mL [o 500 UI/mL]). HCV activo (anticuerpo de HCV positivo con ARN de HCV positivo). VIH positivo. Excepción: Portadores crónicos asintomáticos de HBV/HCV.

13. Enfermedad pulmonar: Neumonitis por radiación que requiere esteroides, enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (activa o inducida por fármacos), fibrosis pulmonar aguda/progresiva o factores de riesgo altos de EPI según el criterio del investigador.

14. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que afecten a la absorción de fármacos (por ejemplo, disfagia, vómitos no controlados, úlceras activas, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea crónica, obstrucción intestinal, afecciones crónicas dependientes de los IBP).

15. Hipercoagulabilidad con eventos tromboembólicos dentro de los 6 meses (por ejemplo, accidente cerebrovascular, TVP, tromboembolismo pulmonar).

16. Embarazo, lactancia.

17. El investigador concluyó que el paciente no era adecuado para participar en el estudio (por ejemplo, no cumpliendo con el tratamiento más beneficioso para el paciente, cumplimiento del paciente, etc.).