Un estudio de fase I/II sobre la terapia combinada con WJB001 para evaluar su seguridad y eficacia en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Los participantes participan voluntariamente en este estudio con el consentimiento informado completo y firman un formulario de consentimiento informado (FCI).

2. Edad ≥ 18 años, sin limitación de género, con un IMC (índice de masa corporal) ≥ 18,5.

3. Pacientes diagnosticados con tumores sólidos avanzados confirmados por patología y/o citología, que deben cumplir con los siguientes criterios:

1. Para la detección de biomarcadores como CCNE1, se deben proporcionar muestras de tejido tumoral del paciente.

2. Sobreexpresión de CCNE1 confirmada por inmunohistoquímica (IHC) en tejido tumoral realizada por el laboratorio central.

3. Han fracasado o son intolerantes a los tratamientos estándar o no tienen opciones de tratamiento estándar disponibles (aplicable a la fase de escalada de dosis).

4. Para pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado recurrente, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal, así como carcinoma seroso uterino avanzado (CSU), que son sensibles o resistentes al platino.

4. Debe haber al menos una lesión objetivo que cumpla con la definición de los criterios RECIST v1.1, y la lesión objetivo seleccionada no debe haber sido objeto de biopsia en las últimas dos semanas.

5. Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

6. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas.

7. Presentar una función hematológica y orgánica adecuada; se deben realizar los siguientes análisis de laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco en investigación (sin transfusión de sangre, sin recibir factores estimulantes hematopoyéticos o preparaciones de albúmina humana dentro de los 14 días previos al examen):

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L

2. Hemoglobina > 90 g/L

3. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × el límite superior de la normalidad (LSN) (para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5,0 × LSN)

4. Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN (para pacientes incluidos en el brazo A, el brazo C y el brazo G, BT ≤ 1,25 × LSN; pacientes con síndrome de Gilbert, BT ≤ 3 × LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN)

5. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (ACr, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min (para pacientes incluidos en el brazo B, el brazo C y el brazo G, aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min)

8. Todas las reacciones tóxicas agudas debidas a la terapia antitumoral o cirugía previa deben haberse resuelto hasta el nivel basal o grado ≤ 1 definido por NCI CTCAE V5.0 (excepto alopecia o pigmentación).

9. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Criterios de exclusión:

Los participantes no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Estado general.

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

2. Cualquier alergia conocida o contraindicación a los componentes del fármaco del estudio.

3. Antecedentes de abuso de sustancias.

4. Antecedentes de abuso de alcohol o consumo de más de 28 unidades de alcohol por semana (1 unidad = 285 ml de cerveza o 25 ml de licores (40% v/v) o 100 ml de vino).

2. Tratamiento previo o actual:

1. Tratamiento previo o actual con inhibidores de Wee1, así como inhibidores de CDK2, PKMYT1, PARG y ATR.

2. Haber recibido fármacos de quimioterapia citotóxica, tratamiento de medicina tradicional china indicado para fines antitumorales u otros fármacos antitumorales (como terapia dirigida de moléculas pequeñas, etc.) dentro de los 14 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio; o haber recibido fármacos en investigación, fármacos macromoleculares con efectos antitumorales (como anticuerpos monoclonales, conjugados anticuerpo-fármaco o anticuerpos biespecíficos, etc.) dentro de los 28 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio; o requerir un tratamiento continuo con estos fármacos durante el período del estudio.

3. Uso actual de inhibidores o inductores de CYP3A moderados o potentes, u otros productos (como jugo de pomelo), o inhibidores o inductores de P-gp, y el tiempo de interrupción del fármaco es inferior a 5 vidas medias del fármaco o 14 días (lo que sea más corto) antes de la primera administración de WJB001.

4. Tener antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre; haber tenido una cirugía mayor o un traumatismo grave (excluyendo la biopsia con aguja para la recolección de muestras) dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio; cirugía menor dentro de los 7 días previos a la primera dosis, excluyendo la colocación de dispositivos de infusión vascular.

5. Se administró radioterapia dentro de los 21 días previos a la primera administración del fármaco del estudio, excepto en los casos en que la radioterapia sea menor o igual al 5% del volumen de la médula ósea, e independientemente de cuándo se haya recibido la radioterapia, los pacientes pueden incluirse en el estudio; cualquier tratamiento local para el cáncer, como la terapia de perfusión toracoabdominal, se recibió dentro de los 14 días previos a la primera administración.

6. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico mal controlados (el mal control se define como la necesidad de punción y drenaje durante el período de selección o haber sido sometido a drenaje dentro de los 3 meses previos a la primera dosis de medicación).

7. Pacientes con antecedentes de eventos adversos relacionados con el fármaco que condujeron a la interrupción permanente durante el tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-(L)1 o análogos u otras terapias dirigidas a la misma vía; (aplicable solo al brazo F y/o al brazo G).

8. Pacientes con antecedentes de eventos adversos relacionados con el fármaco que condujeron a la interrupción permanente durante el tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-VEGF o análogos u otras terapias dirigidas a la misma vía; (aplicable solo al brazo E, F y/o G).

9. Haber recibido alguna vacuna viva o vacuna atenuada viva dentro de los 28 días previos a la primera dosis, o se espera que requiera dicha vacunación durante el período del estudio.

10. Haber recibido terapia antiplaquetaria dentro de los 10 días previos a la primera dosis (se permite aspirina ≤ 325 mg/día) o terapia anticoagulante con fines terapéuticos (se permite la anticoagulación profiláctica).

11. Pacientes con enfermedad primaria refractaria al platino (definida como progresión de la enfermedad durante el primer régimen que contiene platino o dentro de las 4 semanas).

12. Antecedentes médicos, estado médico actual e indicadores de laboratorio anormales:

1. Tener anomalías gastrointestinales activas, que incluyen, entre otras, la incapacidad de tomar medicamentos por vía oral, la necesidad de soporte nutricional intravenoso, úlcera péptica, diarrea crónica (por ejemplo, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable) o vómitos u otros factores que el investigador considere que pueden afectar significativamente la absorción, el metabolismo o la excreción del fármaco (como un estoma intestinal, etc.).

2. Hubo antecedentes de enfermedades oculares graves en el pasado (excluyendo la ceguera permanente causada por la enfermedad), y actualmente no se ha recuperado a grado ≤ 1.

3. Pacientes con metástasis cerebrales activas (excepto si tienen metástasis del sistema nervioso central (SNC) confinadas a la región supratentorial o cerebelosa, que han recibido un tratamiento adecuado (cirugía o radioterapia), que han mantenido la estabilidad radiológica durante al menos 4 semanas y que no requieren corticosteroides para el control de los síntomas).

4. Los pacientes actualmente sufren meningitis carcinomatosa, compresión de la médula espinal y encefalopatía hepática, etc.

5. Hipertensión grave o mal controlada, incluidos antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; ajuste de la medicación antihipertensiva debido al mal control de la presión arterial dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis; presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg durante el período de selección.

6. Tener alguno de los siguientes criterios cardíacos: cardiomiopatía, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad valvular, enfermedad cardíaca hipertensiva, insuficiencia cardíaca, presíncope o síncope de origen inexplicable o cardiovascular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o paro cardíaco. En reposo, el intervalo QT corregido medio (QTc, calculado mediante la fórmula de corrección de Fridericia) obtenido a partir de tres exámenes de electrocardiograma (ECG) es > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres (repetido tres veces). Diversas arritmias clínicamente significativas, anomalías de la conducción y anomalías morfológicas del ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, intervalo PR > 250 ms. La ecocardiografía muestra que la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%. Diversos factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del QTc o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes (TdP), antecedentes familiares de síndrome de QT largo en un familiar directo o muerte súbita inexplicable de un familiar directo antes de los 40 años, y uso actual de cualquier fármaco que se sepa que prolonga el intervalo QT.

7. Tener síntomas de sangrado clínicamente significativos o una tendencia al sangrado evidente dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, como sangrado gastrointestinal, sangrado de úlcera gástrica, hemorragia evidente o sufrir de vasculitis, etc.; o tener evidencia de trastornos de la coagulación mayores dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco, como eventos como trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores, infarto de miocardio, etc.

8. Tener infección activa por VHB y VHC: si el HBsAg es positivo y/o el anti-HBC es positivo, se debe analizar la sangre para detectar el ADN del VHB para confirmar que es superior al límite de detección cuantitativa; si el anti-VHC es positivo, se debe analizar el ARN del VHC para confirmar que el número de copias del virus VHC supera el límite de detección cuantitativa.

9. Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o tener un resultado positivo en la prueba de anti-VIH en suero.

10. Antecedentes de otros tumores sólidos primarios (excepto por el tumor sólido curado radicalmente, que está inactivo y tiene un riesgo muy bajo de recurrencia durante ≥ 5 años antes del cribado); cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna que ha sido tratado adecuadamente y no muestra evidencia de recurrencia; carcinoma in situ, como el carcinoma in situ del cuello uterino, que ha sido tratado adecuadamente y no muestra evidencia de recurrencia.

11. Enfermedades infecciosas activas graves u otras enfermedades que afecten gravemente la seguridad de la primera medicación que ocurrieron durante el período de selección.

12. Dentro de los 2 años previos al primer uso de la medicación, existen enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (como corticosteroides o fármacos inmunosupresores), que incluyen, entre otras: lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, etc. Sin embargo, se permite el cribado para hipotiroidismo, disfunción hipofisaria o pituitaria, diabetes tipo I que solo puede controlarse con terapia de reemplazo hormonal, psoriasis o vitiligo que no requiere tratamiento sistémico y asma/alergia infantil que ha sido curada.

13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonía no infecciosa y tratamiento con corticosteroides, o imágenes de cribado que muestran evidencia de neumonía activa.

14. TP53 mostró un fenotipo de tipo salvaje (tipo salvaje de TP53 detectado mediante pruebas genéticas o expresión de proteína p53 detectada negativa mediante inmunohistoquímica).

15. El investigador considera que el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados de la investigación e interferir con su participación en todo el proceso de investigación. Estos factores incluyen, entre otros, afecciones físicas pasadas o presentes (como trastornos mentales, atrofia del nervio óptico, peso corporal excesivamente bajo, hidronefrosis grave o disfunción tiroidea), tratamientos o resultados anormales de pruebas de laboratorio. El sujeto no está dispuesto a cumplir con los diversos procedimientos, restricciones y requisitos del estudio, es incapaz de cooperar o someterse a resonancias magnéticas o tomografías computarizadas, o tiene condiciones psicológicas o sociales que pueden interferir con su participación en el estudio o tener un impacto en la evaluación de los resultados del estudio, etc.