Radioterapia de curso corto con preservación de los ganglios linfáticos, seguida de quimioterapia secuencial e inhibidor de PD-1 para el cáncer colorrectal de etapa intermedia/baja con pMMR/MSS (MODIFI-RC-II)

Criterios de inclusión:

• El paciente firma voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.
• Edad entre 18 y 75 años en el momento de la inclusión.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Se espera una supervivencia de más de 2 años.
• Adenocarcinoma de recto confirmado histológicamente.
• La biopsia tumoral indica una reparación de errores de emparejamiento eficiente (pMMR), definida por una tinción inmunohistoquímica positiva para MSH1, MSH2, MSH6 y PMS2, o las pruebas moleculares confirman la estabilidad de microsatélites (MSS).
• Estadio clínico T3-4N0M0 o TanyN+M0 según la 8ª edición de la clasificación TNM de la AJCC, según lo evaluado por resonancia magnética de alta resolución ± ecografía endoscópica/ecografía transrectal, con el tumor localizado en el recto medio-inferior por debajo de la reflexión peritoneal.
• Antes de la inclusión, un médico cirujano cualificado debe evaluar la historia clínica del paciente y confirmar la elegibilidad para una resección curativa R0.
• No haber recibido tratamiento antitumoral sistémico o local previo para el cáncer de recto, incluidos la radioterapia, la quimioterapia, la inmunoterapia, los biológicos o la terapia dirigida con moléculas pequeñas.
• Acepta proporcionar tejido tumoral y muestras de sangre periférica durante el cribado y a lo largo del estudio para fines de investigación.
• Función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera:
• Hematológica (sin el uso de componentes sanguíneos o factores de crecimiento en los 7 días previos al inicio del tratamiento):
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L
• Hemoglobina ≥ 90 g/L
• Renal:
• Tasa de filtración de creatinina calculada (TFGC) ≥ 50 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault:

TFGC (mL/min) = \[(140 - edad) × peso (kg) × 0,85 (si es mujer)\] / (72 × creatinina sérica \[mg/dL\])

• Proteínas en orina < 2+ en la tira reactiva o < 1,0 g por recolección de 24 horas
• Hepática:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
• AST y ALT ≤ 2,5 × LSN
• Albúmina sérica ≥ 28 g/L
• Coagulación:
• INR y APTT ≤ 1,5 × LSN
• Cardíaca:
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en los 3 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Si la prueba de orina no es concluyente, una prueba de suero debe confirmar el resultado negativo. Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales con parejas masculinas no esterilizadas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el cribado hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La necesidad de continuar con la anticoncepción más allá de este período debe discutirse con el investigador.
• Se define como mujeres en edad fértil a aquellas que no están quirúrgicamente esterilizadas (es decir, ligadura bilateral de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía) y no han pasado por la menopausia (definida como ≥ 12 meses de amenorrea sin causa médica alternativa, con niveles de FSH en el rango posmenopáusico).
• Los métodos anticonceptivos altamente eficaces son aquellos con una tasa de fallo <1% por año cuando se utilizan de forma constante y correcta (por ejemplo, anticonceptivos hormonales). Además de los métodos de barrera, se requiere la anticoncepción hormonal. La abstinencia periódica y el método del calendario no se consideran aceptables.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

• Presencia de lesiones metastásicas sospechosas o enfermedad localmente avanzada no resecable, independientemente del estadio clínico.
• Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la inclusión, excluyendo aquellas consideradas curadas por terapia local (por ejemplo, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer superficial de vejiga o carcinoma ductal in situ de mama).
• Lesiones inicialmente clasificadas como T1N0 elegibles para resección local o T2N0 adecuadas para cirugía conservadora del esfínter después de una discusión multidisciplinaria.
• Evidencia de afecciones agudas que requieran cirugía de emergencia, como obstrucción intestinal, perforación o hemorragia gastrointestinal.
• Cánceres rectales primarios múltiples sincrónicos.
• Antecedentes de radioterapia pélvica o abdominal.
• Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cualquier afección que afecte a la absorción gastrointestinal.
• Tratamiento antitumoral sistémico o local previo para el cáncer de recto localmente avanzado, incluida la cirugía curativa, la quimioterapia, la radioterapia, la inmunoterapia (por ejemplo, inhibidores de puntos de control inmunitarios, agonistas o terapias basadas en células), biológicos o terapia dirigida con moléculas pequeñas.
• Uso de tratamientos inmunomoduladores no específicos (por ejemplo, interleucinas, interferones, péptidos tímicos, factor de necrosis tumoral) en los 2 semanas previos al tratamiento del estudio (excluyendo IL-11 para la trombocitopenia), o uso de hierbas medicinales o medicinas tradicionales chinas con indicaciones antitumorales en la semana previa al tratamiento.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, con fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los últimos 2 años. Las terapias de reemplazo (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se consideran tratamientos sistémicos.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides.
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos o coagulopatía; pacientes que requieran anticoagulación a largo plazo (por ejemplo, fibrilación auricular con una puntuación CHADS2 ≥ 2).
• Comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras, cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, úlcera péptica o gastritis grave, o afecciones psiquiátricas/sociales que afecten al cumplimiento o al consentimiento.
• Antecedentes de miocarditis, cardiomiopatía o arritmias malignas; angina inestable, insuficiencia cardíaca que requiera hospitalización o enfermedad vascular (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación o trombosis venosa profunda) en los 12 meses previos al tratamiento del estudio; otras afecciones cardíacas que afecten a la seguridad (por ejemplo, arritmia mal controlada, infarto de miocardio o isquemia).
• En los 6 meses previos al tratamiento: antecedentes de várices esofágicas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístulas, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal aguda.
• Tromboembolismo arterial, tromboembolismo venoso de grado ≥ 3 (según NCI-CTCAE v5.0), accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los 6 meses previos al tratamiento del estudio.
• Exacerbación aguda de la EPOC en el mes previo al tratamiento; hipertensión actual no controlada a <160/100 mmHg a pesar de la medicación antihipertensiva.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o diarrea crónica.
• Infecciones graves en las 4 semanas previas al tratamiento, incluidas las complicaciones que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave; infecciones activas que requieren terapia antiinfecciosa sistémica en los 10 días previos al tratamiento (excluyendo la terapia antiviral para el VHB o el VHC).
• Cirugía mayor o traumatismo grave en los 30 días previos al tratamiento; cirugía local menor en los 3 días (excluyendo la colocación de PICC).
• Antecedentes de inmunodeficiencia o positividad para el VIH; terapia sistémica con corticosteroides o inmunosupresores a largo plazo.
• Tuberculosis activa o sospecha de TB no descartada mediante evaluación clínica (por ejemplo, prueba de esputo, radiografía de tórax); sífilis activa conocida.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o células madre hematopoyéticas.
• Hepatitis B activa no tratada (HBsAg positivo con ADN del VHB > 1000 copias/mL o 200 UI/mL); hepatitis C activa (anticuerpo del VHC positivo con ARN del VHC detectable).
• Administración de una vacuna viva en los 30 días previos al tratamiento o vacunación con una vacuna viva planificada durante el estudio.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los fármacos de investigación o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos monoclonales.
• Antecedentes conocidos de trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias, alcoholismo o adicción a las drogas.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier enfermedad, tratamiento o hallazgo anormal en el laboratorio que pueda interferir con los resultados del estudio, afectar la participación completa en el estudio o no sea lo mejor para el paciente.
• Enfermedad sistémica o local causada por un tumor benigno o complicaciones/síntomas relacionados con el tumor que representen un alto riesgo médico o incertidumbre de supervivencia (por ejemplo, reacción leucemoide con recuento de leucocitos > 20 × 10⁹/L, caquexia con >10% de pérdida de peso en los 3 meses previos al cribado o IMC ≤ 18).