Estudio de fase II del anticuerpo biespecífico anti-PD-1/VEGF, ivonescimab, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratado.

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.

2. Participantes adultos, hombres y mujeres, de 18 años o más al momento de firmar el consentimiento informado.

3. Adenocarcinoma avanzado o metastásico de colon o recto confirmado por histología o citología.

4. Estado conocido de MMR o MSI determinado mediante los métodos estándar locales (por ejemplo, inmunohistoquímica y/o PCR, secuenciación de nueva generación).

5. Criterios específicos para cada cohorte.

• Cohorte 1: MSI-H/dMMR: refractario a ICI.

• dMMR o MSI-H según las pruebas locales.
• Progresión radiográfica o clínica demostrada tras el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluidos la terapia anti-PD-1 +/- anti-CTLA-4. Si la progresión ocurrió después de la primera evaluación por imagen, se debe excluir la pseudo-progresión mediante la evaluación concurrente del antígeno carcinoembrionario (CEA) u otro marcador tumoral, o la elevación del ctDNA, o la progresión de los síntomas clínicos, o una repetición de la imagen a corto intervalo que confirme la progresión.
• Debe haber recibido al menos 2 dosis de un inhibidor de PD1/PD-L1.
• Enfermedad progresiva durante la terapia o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de terapia.
• No debe presentar eventos adversos inmunológicos graves (grado 3 o superior) con la terapia previa de puntos de control inmunitarios, que hayan sido sintomáticos y hayan requerido inmunosupresión prolongada (> 6 semanas).
• Cohorte 2: pMMR con metástasis hepáticas.

• pMMR o no MSI-H según las pruebas locales.
• Presencia de metástasis hepáticas activas según la imagen radiográfica.
• Los pacientes con metástasis hepáticas voluminosas que midan > 5,0 cm no son elegibles.
• Cohorte 3: pMMR sin metástasis hepáticas.

• pMMR o no MSI-H según las pruebas locales.
• No debe presentar metástasis hepáticas según la imagen radiográfica (nota: se permiten metástasis hepáticas tratadas o resecadas previamente si el tratamiento fue hace > 6 meses y sin progresión hepática).

6. Estado conocido de RAS y BRAF extendido según los métodos estándar locales (solo para las cohortes 2 y 3).

7. El participante debe haber presentado progresión (radiológica o clínica) o haber sido intolerante a fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino (solo para las cohortes 2 y 3).

• El paciente debe presentar evidencia de progresión en o después del último régimen de tratamiento recibido y dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio.
• Los pacientes que fueron intolerantes a los regímenes de quimioterapia sistémica previos son elegibles si existe evidencia documentada de intolerancia clínicamente significativa a pesar de medidas de soporte adecuadas.
• La quimioterapia perioperatoria puede considerarse si el participante presentó recurrencia de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia neoadyuvante o 6 meses después de la finalización de la quimioterapia adyuvante.

8. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS de 0 a 1.

9. Función hematológica y orgánica adecuada, según se evalúe mediante las siguientes pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Se permite una bilirrubina total ≤ 3 veces el LSN si se documenta el síndrome de Gilbert.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer).
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL, recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 2000/µL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 sin transfusión de glóbulos rojos o administración de factores de crecimiento dentro de los 7 días del hemograma completo de cribado.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (medido o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Tiempo de protrombina-relación normalizada internacional (TP/RNI) ≤ 1,5 veces el LSN y tiempo de tromboplastina parcial (TP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTP) ≤ 1,5 veces el LSN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con la coagulopatía). Esto solo se aplica a los pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable.
• Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min.
• Proteinuria ≤ 30 mg/dL.

10. Enfermedad medible según iRECIST v1.1.

11. La capacidad de proporcionar tejido tumoral reciente es obligatoria para todos los participantes en el momento del cribado, ya sea mediante una biopsia pretratamiento o tejido archivado. Para el tejido archivado, se recomienda un bloque de formalina-parafina (FFPE) o un mínimo de 10 portaobjetos, y se permitirán excepciones a estos criterios para que lo considere el investigador principal.

12. Esperanza de vida prevista superior a 3 meses.

13. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben aceptar seguir las instrucciones para el método(s) de anticoncepción durante toda la intervención del estudio y 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres que tengan relaciones sexuales con MEF deben aceptar seguir las instrucciones para el método(s) de anticoncepción durante toda la intervención del estudio y 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser coherente con las regulaciones locales con respecto a los métodos de anticoncepción para aquellos que participan en estudios clínicos.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier metástasis hepática única > 5,0 cm (solo para la cohorte 2).

2. Excepto para los tumores MSI-H/dMMR, terapia previa con inhibidores de PD-1, PD-L1 o CTLA-4 (solo para las cohortes 2 y 3).

3. Los pacientes que interrumpieron la terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios debido a eventos neurológicos, cardíacos u oftálmicos de grado 2 o neumonitis recurrente de grado 2 no son elegibles para el ensayo (solo para la cohorte 1).

4. Tratamiento sistémico contra el cáncer dentro de los 14 días o menos de 5 vidas medias (lo que sea más corto) de la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Presenta toxicidad clínicamente significativa no resuelta de grado ≥ 2 según los Criterios Comunes de Terminología del Instituto Nacional del Cáncer para los Eventos Adversos (CTCAE v5.0) atribuida a terapias previas (excluyendo anemia, linfopenia, alopecia, pigmentación de la piel y toxicidades inmunitarias para la cohorte MSI-H/dMMR refractaria a ICI, según se indica en los criterios de inclusión de la cohorte).

6. Antecedentes de evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso de grado 3 o superior según lo especificado en NCI CTCAE v5.0, accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 12 meses anteriores a la inclusión.

7. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA] ≥ grado 2) o enfermedad vascular inestable (por ejemplo, aneurisma aórtico en riesgo de rotura, enfermedad de Moyamoya) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización, u otra alteración cardíaca que pueda afectar la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio (por ejemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica).

8. Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión.

9. Hipertensión mal controlada con presión arterial sistólica repetida > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg después de la terapia antihipertensiva oral.

10. Enfermedad autoinmune o pulmonar activa que requiera terapia sistémica (por ejemplo, con fármacos modificadores de la enfermedad, prednisona > 10 mg diarios o equivalente, terapia inmunosupresora) dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización; sin embargo, se permitirá lo siguiente: a. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) está permitida. b. El uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones de corticosteroides locales está permitido.

11. Antecedentes conocidos de várices esofágicas o gástricas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístulas abdominopélvicas, abscesos intraabdominales o hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión.

12. Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, obstrucción gastrointestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral) o resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión.

13. Antecedentes de tendencia al sangrado o coagulopatía y/o síntomas o riesgo de sangrado clínicamente significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión, incluyendo, entre otros:

• Hemoptisis (definida como toser > 0,5 cucharaditas de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre. Nota: se permite la hemoptisis transitoria asociada con la broncoscopia diagnóstica).
• Sangrado nasal/epistaxis (se permite la secreción nasal sanguinolenta).
• El uso actual de anticoagulantes profilácticos o de dosis completa o agentes antiplaquetarios con fines terapéuticos que no sea estable antes de la inclusión no está permitido. El uso de anticoagulantes de dosis completa está permitido si la relación normalizada internacional (RNI) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aTP) están dentro de los límites terapéuticos según el estándar médico de la institución que realiza la inclusión.

14. Sujetos cuyos tumores invaden órganos y vasos sanguíneos periféricos importantes (como el corazón y el pericardio, la tráquea, el esófago, la aorta, la vena cava superior, etc.) y que corren el riesgo de fístula traqueoesofágica o fístula traqueopleural o fístula intestinal.

15. Metástasis del SNC sintomáticas, metástasis del SNC con características hemorrágicas, metástasis del SNC > 1,5 cm, radiación del SNC dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización, necesidad potencial de radiación del SNC dentro del primer ciclo o enfermedad leptomeningea. Nota: los pacientes deben haber interrumpido los corticosteroides o estar recibiendo terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diarios o equivalente).

16. Vacuna viva o vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión prevista, o si está programado para recibir una vacuna viva o vacuna atenuada viva durante el período del estudio. Se permiten las vacunas inactivadas.

17. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión, incluyendo, entre otras, comorbilidades que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa (según lo determine el investigador) que requiere terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión. Los participantes con infección por VIH, VHC o VHB pueden incluirse si se ha administrado terapia antiviral supresora y la carga viral es indetectable.

18. Presenta neuropatía periférica preexistente que sea ≥ grado 2 según CTCAE v5.0 del NCI.

19. Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismos graves dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión, o planes de procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determine el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo la cateterización venosa central y la colocación de un puerto) dentro de los 3 días anteriores a la inclusión.

20. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que sean clínicamente sintomáticos. Nota: se permite a los pacientes que se manejan con catéteres permanentes (por ejemplo, PleurX).

21. Antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió corticosteroides sistémicos o enfermedad pulmonar intersticial actual.

22. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).

23. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

24. Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio o antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.

25. Presenta cualquier otra condición cardíaca, respiratoria u médica o psiquiátrica clínicamente significativa que pueda interferir con la participación en el ensayo o interferir con la interpretación de los resultados del ensayo, en opinión del investigador.

26. Participantes con una condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de corticosteroides > 10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

27. Embarazo o lactancia.

28. Condición psicológica, familiar o social que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento.