Eficacia y seguridad de IBI351, cetuximab β en combinación con FOLFIRI como tratamiento de primera línea, y de IBI351, cetuximab β como tratamiento de segunda línea en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con mutación KRAS G12C.

Criterios de inclusión:

Deben cumplirse las siguientes condiciones:

En el momento de firmar el formulario de consentimiento informado, la edad debe ser ≥18 años (entre 18 y 75 años, incluyendo los 18 y los 75 años).

2. El paciente debe tener cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica y/o citológicamente (estadio IV).

3. Debe existir un informe de prueba por escrito que demuestre la presencia de la mutación KRASG12C: la detección mediante el método PCR o el método NGS indica claramente la mutación KRASG12C.

4. Cohorte A: Cáncer colorrectal metastásico avanzado no tratado; Cohorte B: Cáncer colorrectal metastásico avanzado con progresión de la enfermedad después de la primera línea de quimioterapia estándar (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FOLFOXIRI ± terapia dirigida).

5. Debe haber lesiones medibles según el estándar Recist 1.1.

6. ECOG PS 0-1.

7. Peso ≥40 kg.

8. Prueba de función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50 % (ecocardiografía).

9. Esperanza de vida >3 meses.

10. Debe tener una función orgánica suficiente, incluyendo:

• Función hematopoyética suficiente, es decir, el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L, el recuento de plaquetas ≥75 × 109/L y la hemoglobina ≥9 g/dL. No se debe haber recibido transfusión de sangre o tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos, trombopoyetina, eritropoyetina, etc., en los 14 días previos a la prueba de rutina sanguínea.
• Función hepática suficiente, es decir, bilirrubina total (TBIL) < 1,5 × el límite superior normal (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 × LSN; si se tiene síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser inferior a 2 × LSN. Si se trata de metástasis hepática del tumor, la AST y la ALT deben ser inferiores a 5,0 × LSN. Si la bilirrubina directa (DBIL) indica obstrucción extrahepática, se permite que la TBIL < 3,0 × LSN.
• Función renal suficiente, es decir, creatinina (Cr) ≤1,5 × LSN, o cuando Cr > 1,5 × LSN, la tasa de depuración de creatinina (TDC) calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apéndice 5) ≥50 ml/min. Relación proteína/creatinina en orina < 1 (o análisis de orina < 1+ o proteína en orina de 24 horas < 1 g/24 h).
• Función de coagulación suficiente, es decir, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < 1,5 × LSN, y la relación normalizada internacional (RNI) < 1,5 o dentro del rango objetivo de la terapia anticoagulante.

11. Las reacciones tóxicas de los tratamientos antitumorales previos deben resolverse hasta el nivel basal (excepto el efecto residual de la alopecia) o ≤ grado 1 antes de la inclusión (la neurotoxicidad es aceptable ≤ grado 2). Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EARI) relacionados con el sistema endocrino causados por la inmunoterapia previa, como el hipotiroidismo inmunológico que se controla de forma estable y asintomática después del tratamiento, aún requieren dosis estables de reemplazo hormonal o dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento. Después de que el investigador evalúe que esto no afecta la administración del fármaco del estudio y realice una evaluación de seguridad, se puede permitir la inclusión.

12. Debe tener la capacidad de tomar medicamentos por vía oral.

13. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces a partir de la fecha de firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la última administración de IBI351 o 60 días después de la última administración de cetuximab. Los resultados de la prueba de embarazo en sangre de las mujeres en edad fértil dentro de los 7 días (inclusive) antes de la administración deben ser negativos.

14. Debe comprender y firmar el formulario de consentimiento informado. Los investigadores deben determinar que los sujetos pueden comunicarse bien, realizar un seguimiento según lo programado y completar el estudio de acuerdo con las disposiciones del protocolo.

Criterios de exclusión:

Si se cumple alguno de los siguientes criterios, el estudio debe excluirse:

1. Incapacidad para cumplir con el protocolo de investigación o los procedimientos de investigación.

2. Cáncer colorrectal de tipo dMMR o MSI-H.

3. Aquellos que hayan confirmado ser alérgicos a IBI 351, cetuximab β inyección y/o sus excipientes.

4. Tener enfermedades cardiovasculares evidentes, tales como:

• En los últimos 6 meses, han presentado eventos cardiovasculares anormales evidentes, como infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, arritmia grave o angioplastia, implantación de stent vascular, cirugía de bypass coronario, etc.
• Prolongación clínicamente significativa del intervalo QT/QTcF (QTcF > 470 ms para mujeres o QTcF > 450 ms para hombres).

5. Los investigadores identifican pacientes con metástasis cerebrales inestables. Para los pacientes con metástasis cerebrales detectadas de forma no intencionada durante el proceso de selección, si no causan síntomas clínicos y no requieren intervención terapéutica, se puede permitir su inclusión. Si los investigadores determinan que la metástasis cerebral está controlada de forma estable, la dosis de hormonas se utiliza de forma estable y la dosis de prednisona es ≤10 mg/día (si se utilizan otros fármacos esteroides, es la dosis equivalente correspondiente), se puede permitir la inclusión.

6. Existen enfermedades gastrointestinales significativas, como hipo intratable, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales graves, cirrosis hepática, hemorragia gastrointestinal activa u otras enfermedades que afecten la deglución de comprimidos o afecten significativamente la absorción de medicamentos orales.

7. Existen infecciones agudas o crónicas importantes, incluyendo:

• Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico.
• Anticuerpo positivo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-Ab) en el período basal.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN-B positivo). HBsAg negativo y anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B (HBcAb) positivo. Se requiere un examen adicional de los niveles de ADN-B. Si el ADN-B es positivo, el paciente será excluido del grupo.
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (anticuerpo contra la hepatitis C (HCV-Ab) positivo y ARN de HCV positivo).
• Tuberculosis pulmonar activa.

8. Acompañado de derrame pleural, peritoneal o pericárdico que requiera drenaje repetido o que presente síntomas evidentes.

9. Acompañado de otras enfermedades sistémicas mal controladas, como hipertensión (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) que permanece incontrolada incluso con tratamiento estándar, diabetes, etc.

10. En los 2 años anteriores a la entrada en el estudio, el paciente tuvo otros tumores malignos, excluyendo el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de células escamosas cutáneas focales, el carcinoma de células basales, el cáncer de próstata no tratado, el carcinoma ductal in situ de la mama y el carcinoma urotelial superficial no invasivo.

11. Recibió previamente tratamiento con inhibidores de KRAS G12C.

12. Recibió radioterapia terapéutica o paliativa en los 14 días anteriores a la administración de este estudio.

13. Recibió otros tratamientos antitumorales, como quimioterapia, terapia dirigida, terapia endocrina, inmunoterapia, otros fármacos o dispositivos de investigación en los 28 días anteriores a la administración en este estudio o en los 5 períodos de semidesintegración (lo que sea más corto), excluyendo la terapia endocrina de mantenimiento. El paciente recibió tratamiento con medicamentos patentados de medicina tradicional china con efectos antitumorales definidos en los 7 días anteriores a la administración de este estudio.

14. Se realizaron intervenciones quirúrgicas (excluyendo la biopsia por punción) que puedan afectar la administración o la evaluación de este estudio en los 28 días anteriores a la inclusión en este estudio.

15. Recibió inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o P-gp (ver Apéndice 3) en los 14 días anteriores a la administración en este estudio o en los 5 períodos de semidesintegración del fármaco (según el período más largo), o tomó medicina tradicional china en los 7 días anteriores a la administración en este estudio.

Aquellos que recibieron sustratos conocidos sensibles a CYP2D6, CYP3A4, P-gp y bCRP en los 14 días anteriores a la administración en este estudio o en los 5 períodos de semidesintegración del fármaco (lo que sea más largo), y la ventana terapéutica de este sustrato era relativamente estrecha, a menos que se incluyeran con el consentimiento unánime del investigador y el patrocinador.

16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Otras circunstancias en las que los investigadores consideren que no es adecuado participar en este estudio.