Estudio de SY-5933 más CT-707 en tumores sólidos avanzados con mutación KRAS p.G12C.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inclusión en este estudio:

1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido localmente avanzado o metastásico.

2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado, independientemente del sexo.

3. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

5. Presencia de al menos una lesión diana extracraneal (según la definición de RECIST v1.1). Las lesiones tratadas previamente con radioterapia solo pueden considerarse lesiones diana si existe una progresión clara después de la radioterapia.

6. Mutación KRAS (G12C) positiva. Para la fase de escalada de dosis de la Fase Ib, los participantes deben haber recibido previamente un tratamiento estándar para tumores avanzados. En las cohortes de la Fase II: Cohorte 1 (NSCLC), Cohorte 2 (cáncer colorrectal), Cohorte 3 (cáncer de páncreas) y Cohorte 4 (otros tumores sólidos). En la fase de expansión de la Fase Ib, excepto para el NSCLC, los pacientes con otros tipos de tumores deben haber recibido previamente un tratamiento estándar para tumores avanzados. Para las cohortes 2 a 4 de la Fase II, la inclusión inicial priorizará a los pacientes que hayan recibido previamente un tratamiento estándar, pero se pueden considerar los pacientes en primera línea si se recopilan suficientes datos de eficacia y seguridad durante la Fase Ib o el estudio de la Fase II, tras la revisión por el Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC) para evaluar la relación beneficio-riesgo.

7. Función orgánica adecuada, según se define a continuación:

1. Función hepática:

Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3× el límite superior de la normalidad (LSN), o ≤ 5× LSN si hay metástasis hepática.

Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5× LSN, o ≤ 3× LSN y bilirrubina directa (BD) ≤ 1,5× LSN si hay metástasis hepática o síndrome de Gilbert.

2. Función de la médula ósea (no se deben administrar productos sanguíneos, factores de crecimiento hematopoyéticos u otros tratamientos para anomalías hematológicas dentro de los 7 días previos a la administración):

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10\^9/L. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75×10\^9/L. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

3. Función renal:

Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min.

4. Función de coagulación:

Tiempo de protrombina (TP) o razón normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5× LSN (excepto para los sujetos en terapia anticoagulante).

8. Para las mujeres en edad fértil, se debe obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días previos a la primera dosis. Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados o abstenerse durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco en investigación.

9. Capacidad para tragar medicamentos orales y cumplir con el protocolo del estudio y los requisitos de seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:

1. Para los pacientes en la cohorte de expansión Ib y la Fase II, la presencia de alteraciones oncogénicas importantes conocidas distintas de la mutación KRAS G12C, como EGFR, ALK, ROS1, RET, NTRK, KRAS G12D, etc. (los pacientes con co-mutaciones pueden ser considerados para la inclusión después de la discusión con el investigador).

2. Tratamiento previo con un inhibidor de KRAS p.G12C.

3. Administración de quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, inmunoterapia u otras terapias antineoplásicas dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto por lo siguiente:

1. Nitrosoureas o mitomicina C administradas dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis;

2. Fluoropirimidinas orales y agentes dirigidos de moléculas pequeñas administrados dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) previas a la primera dosis.

4. Administración de cualquier agente o terapia en investigación que aún no haya sido aprobada para su comercialización dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

5. Se sometió a una cirugía mayor que involucra órganos importantes (excluyendo la biopsia con aguja) o experimentó un trauma significativo dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

6. Los eventos adversos de las terapias antineoplásicas previas no se han resuelto hasta el grado ≤1, según la definición de los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v5.0 (excepto por las toxicidades evaluadas por el investigador como que no representan un riesgo para la seguridad, como la alopecia y la neuropatía periférica de grado 2).

7. Presencia de compresión de la médula espinal, metástasis leptomeningea, metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad del SNC que requiera dosis crecientes de corticosteroides. Los sujetos con metástasis del SNC tratadas previamente y estables son elegibles si la función neurológica es estable, no se observan nuevos déficits neurológicos en el examen clínico y no hay evidencia de progresión radiográfica durante al menos 4 semanas previas a la primera dosis. Si se requieren corticosteroides para las metástasis del SNC, la dosis debe haber sido estable durante al menos 2 semanas antes de la inclusión en el estudio.

8. Infección activa que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

9. Infección activa por hepatitis (definida como HBsAg positivo con ADN-VHB ≥2000 UI/mL; o anticuerpo contra el VHC positivo con ARN-VHC ≥1000 UI/mL), infección por VIH o sífilis activa (tanto las pruebas no treponémicas como las treponémicas positivas) que no se controla a pesar del tratamiento adecuado, según lo evalúe el investigador.

10. Presencia de otras afecciones pulmonares graves que requieran tratamiento sistémico, como tuberculosis activa, enfermedad pulmonar intersticial, etc., que, en opinión del investigador, puedan afectar los resultados del estudio o poner al sujeto en un riesgo inaceptable.

11. Antecedentes o presencia de enfermedades o anomalías cardiovasculares o cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras:

1. Arritmias o alteraciones de la conducción significativas que requieran intervención clínica (por ejemplo, arritmias ventriculares clínicamente significativas, bloqueo auriculoventricular de grado II-III);

2. Intervalo QTc en reposo corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg para mujeres o >450 mseg para hombres (los sujetos con sospecha de prolongación del QTcF inducida por fármacos pueden ser incluidos después de la evaluación del investigador y la corrección con medicación si se considera seguro);

3. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares o cerebrovasculares de grado ≥3 que ocurrieron dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;

4. Insuficiencia cardíaca de la Clase ≥II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50%;

5. Hipertensión no controlada a pesar de la terapia médica óptima, definida como una presión arterial sistólica promedio >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg basada en al menos tres mediciones repetidas con intervalos de al menos 10 minutos.

12. Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A dentro de 1 semana o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis o uso previsto durante el período del estudio (consulte la Sección 15.6 del protocolo del ensayo clínico para obtener más detalles).

13. Antecedentes de malignidades distintas del tipo de tumor que se está investigando, excepto por: Malignidades que han sido curadas y no han recurrido dentro de los 2 años previos a la inclusión; Carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel completamente resecado; Carcinoma in situ de cualquier tipo completamente resecado.

14. Presencia de enfermedades gastrointestinales significativas que puedan afectar la absorción de fármacos, que incluyen, entre otras, colitis ulcerosa activa, enfermedad de Crohn, úlcera péptica o cirugía gastrointestinal mayor previa que afecte significativamente la absorción, según lo evalúe el investigador.

15. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente o excipiente del fármaco del estudio.

16. Presencia de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico mal controlados después de la intervención (definido como una rápida reacumulación o recurrencia sintomática dentro de las 2 semanas posteriores al drenaje que requiere una mayor intervención).

17. Diabetes mellitus mal controlada [definida como glucemia en ayunas ≥10 mmol/L y/o HbA1c ≥8%], hipertiroidismo o hipotiroidismo sintomáticos no controlados, o hipercalcemia o hipocalcemia sintomáticas no controladas.

18. Trastornos de la coagulación o diátesis hemorrágica, que incluyen, entre otros: Antecedentes de tromboembolismo arterial o venoso dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (por ejemplo, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda u otros eventos tromboembólicos graves); Antecedentes de eventos hemorrágicos que ponen en peligro la vida (que requieren transfusión, intervención quirúrgica o local, o tratamiento médico sostenido); Invasión tumoral de los vasos sanguíneos principales que representa un alto riesgo de hemorragia, según lo evalúe el investigador.

19. Embarazo o lactancia.

20. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la administración del fármaco del estudio, interferir con la interpretación de los resultados del estudio, afectar el cumplimiento del sujeto o, de otro modo, hacer que el sujeto no sea adecuado para la participación en el estudio.