Un estudio clínico exploratorio que evalúa la eficacia y la seguridad de tunlametinib en combinación con fruquintinib en el tratamiento de tercera línea de pacientes con cáncer colorrectal avanzado con mutaciones en los genes RAS.

Criterios de inclusión:

1) Edad igual o superior a 18 años, se permiten tanto hombres como mujeres; 2) Estado funcional ECOG de 0 o 1; 3) Cáncer colorrectal avanzado confirmado histológica o citológicamente; 4) Los resultados previos de las pruebas genéticas indican una mutación RAS positiva; 5) Según la evaluación RECIST v1.1, debe haber al menos una lesión medible; 6) Pacientes que hayan fracasado previamente con una terapia sistémica antitumoral de segunda línea y que presenten evidencia de progresión de la enfermedad mediante pruebas de imagen, o que sean intolerantes al régimen de tratamiento; se permite que los pacientes que hayan fracasado con la inmunoterapia de primera línea reciban un tratamiento de segunda línea; 7) Se espera un período de supervivencia superior a 3 meses; 8) Las principales funciones orgánicas y la función de la médula ósea deben ser normales, cumpliendo los siguientes requisitos:

• Hemograma: Hemoglobina ≥80 g/L (sin transfusión de sangre en los últimos 14 días); Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L; Recuento de plaquetas ≥90 × 10^9/L;
• Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN); si hay metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN, ALP ≤ 6 × LSN; Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; Albúmina ≥ 30 g/L;
• Función renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o depuración de creatinina calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault > 60 ml/min;
• Función cardíaca: Ecocardiografía que muestre una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 55%; ECG QTcF ≤ 480 ms; Creatina quinasa (CK) ≤ 1 × LSN, troponina/troponina sensible ≤ 1 × LSN;
• Función de coagulación: Relación normalizada internacional (RNI) para el tiempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN; Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN;
• Análisis de orina: Proteínas en orina < 2; cuando ≥ 2, se debe realizar una prueba de cuantificación de proteínas en orina de 24 horas; si la prueba de cuantificación es < 1 g/24 h, se pueden incluir en el grupo; si las proteínas en orina ≥ 1 g/24 h, no se pueden incluir; si las proteínas en orina ≥ 2 sin prueba de cuantificación, no se pueden incluir; 9) Capacidad para tomar medicamentos por vía oral; 10) Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo (suero u orina) dentro de los 14 días previos a la inclusión, con resultados negativos, y utilizar voluntariamente métodos anticonceptivos adecuados durante el período de observación y durante 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio; para los hombres, deben estar esterilizados quirúrgicamente o aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el período de observación y durante 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio; 11) Participar voluntariamente y firmar el formulario de consentimiento informado, se espera que tengan buena adherencia y que puedan cooperar con el estudio según los requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Existen contraindicaciones que influyen en las decisiones de los investigadores sobre el uso de fármacos terapéuticos (según las últimas instrucciones del fármaco).

2. Han recibido previamente inhibidores de MEK;

3. Dentro de las 4 semanas previas al primer uso del fármaco, se sometieron a una cirugía mayor (excluyendo biopsias y cirugías menores ambulatorias, como la colocación de un acceso vascular) o experimentaron un traumatismo grave;

4. Existe la presencia de derrame en un tercer espacio clínicamente sintomático (como un derrame pleural grande o ascitis) que no se puede controlar mediante drenaje u otros métodos;

5. Sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas, metástasis leptomeningeas o compresión de la médula espinal, excepto en las siguientes condiciones: metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas progresivos del sistema nervioso central causados por lesiones cerebrales, sin necesidad de tratamiento con corticosteroides o fármacos antiepilépticos, y la imagen confirma la estabilidad de las lesiones durante ≥ 4 semanas; para los pacientes que se han sometido a radioterapia estereotáctica cerebral o tratamiento quirúrgico, si no ha habido progresión de la enfermedad en el cerebro durante 3 meses o más, se pueden incluir;

6. Función cardíaca alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

• Síndrome coronario agudo que ocurre dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento, incluyendo infarto de miocardio agudo, angina inestable, cirugía de bypass coronario, angioplastia coronaria e implantación de stent;
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Asociación Americana del Corazón de Nueva York \[NYHA\] clase ≥ II); evidencia de arritmias clínicamente significativas y/o alteraciones de la conducción dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento o actualmente;
• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg bajo control médico);
• Anomalías en la morfología de las válvulas cardíacas registradas mediante ecocardiografía (≥ grado 2); Nota: Se permite la inclusión de pacientes con anomalías de grado 1 en la morfología de las válvulas cardíacas (como regurgitación/estenosis leve), pero se prohíbe la inclusión de pacientes con engrosamiento moderado de las válvulas;
• Antecedentes de síndrome congénito de QT largo; o tomar medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y no pueden garantizar la interrupción durante el estudio.

7. Antecedentes de enfermedades retinianas durante el pasado o en la exploración, como: oclusión de la vena retiniana (OVR), oclusión de la arteria retiniana, vasculitis retiniana, retinopatía diabética, retinopatía hipertensiva, dilatación de los capilares retinianos (enfermedad de Coats), desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR), etc.; presencia de factores de riesgo para la OVR durante la exploración (por ejemplo, glaucoma no controlado o presión intraocular alta, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes hipercoagulables); enfermedades retinianas como DEPR;

8. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial, incluyendo pacientes con neumonía por radiación clínicamente significativa (es decir, aquellos que afectan a las actividades diarias o requieren tratamiento de intervención);

9. Positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), positivo para anticuerpos de sífilis (Anti TP), positivo para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC, positivo para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y ADN del VHB (el HBsAg positivo requiere pruebas adicionales para el ADN del VHB, con ADN del VHB ≥ 200 UI/ml o ≥ 10^3 copias/ml);

10. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requieran intervención médica (inmunomoduladores o cirugía) dentro de los 12 meses previos al inicio del tratamiento;

11. Se sabe que existen antecedentes de pancreatitis aguda o crónica dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento;

12. Pacientes con sangrado gastrointestinal activo que requieran tratamiento;

13. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénico o trasplante de órganos;

14. Dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial del fármaco, existen enfermedades infecciosas activas no controladas (por ejemplo, que requieran la administración intravenosa de antibióticos, antifúngicos o antivirales), o se produce fiebre inexplicable > 38,5 °C durante el período de exploración / antes de la primera dosis del fármaco;

15. Alteraciones electrolíticas incurables (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia detectadas mediante pruebas bioquímicas de sangre);

16. Enfermedades neuromusculares pasadas o existentes relacionadas con el aumento de la CK (como miopatía inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, síndrome de rabdomiólisis);

17. Eventos trombóticos venosos o arteriales que ocurrieron dentro de los primeros 6 meses previos al uso inicial del fármaco, como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios, hemorragias intracerebrales, infartos cerebrales), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, etc.;

18. Síntomas de grado 3 de sangrado según la definición de los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0) que ocurrieron dentro de las 4 semanas previas al primer uso del fármaco;

19. Pacientes con antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 5 años están excluidos, excepto aquellos que se han curado por completo de carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel y carcinoma in situ del cuello uterino, y/o cualquier paciente con tumor maligno que haya sido curado o que haya estado libre de enfermedad durante al menos 5 años consecutivos;

20. Se sabe que son alérgicos a cualquier componente de este fármaco del estudio;

21. Antecedentes claros de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluyendo epilepsia y demencia;

22. Han recibido alguno de los siguientes tratamientos antitumorales antes del inicio del estudio del fármaco (ya sea en el mercado o en ensayos clínicos): ① Inmunoterapia antitumoral dentro de las 3 semanas; ② Terapia antitumoral dirigida de gran molécula como bevacizumab dentro de las 3 semanas; ③ Quimioterapia o medicamentos tradicionales claramente antitumorales dentro de las 2 semanas; ④ Tratamiento con fármacos antitumorales dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o dentro de 5 vidas medias (lo que sea más largo); ⑤ Los sujetos que se hayan sometido a radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas están excluidos, pero aquellos que hayan recibido radioterapia con un área de ≥ 30% de la médula ósea dentro de las 2 semanas no pueden ser incluidos;

23. Antes de la administración del fármaco del estudio, todas las reacciones tóxicas relacionadas con los tratamientos antitumorales (como la pérdida de cabello, la pigmentación de la piel, la neurotoxicidad periférica de grado 2 relacionada con la quimioterapia, las toxicidades de grado 2 causadas por los inhibidores de los puntos de control inmunitarios como el aumento del azúcar en sangre o el hipotiroidismo, etc.) no se han recuperado a un nivel de ≤ grado 1 (según el NCI CTCAE v5.0);

24. Los pacientes pueden utilizarse en combinación con otros fármacos anticancerígenos (se aceptan los bisfosfonatos para el tratamiento de metástasis óseas);

25. Comorbilidades no controladas, incluyendo, entre otras, diabetes grave (glucemia en ayunas > 250 mg/dl o 13,9 mmol/L), u otras enfermedades graves que requieran tratamiento sistémico;

26. Vacunación con vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (Nota: Si se incluye, los participantes no deben recibir vacunas vivas durante el período de tratamiento del estudio y dentro de los 30 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio);

27. Para los sujetos premenopáusicos (las pacientes posmenopáusicas deben haber tenido la menopausia durante al menos 12 meses para considerarse infértiles), un resultado positivo en la prueba de embarazo; durante el estudio y al menos 30 días después de la última administración del fármaco del estudio, las mujeres en edad fértil que deseen quedar embarazadas, estén amamantando o no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos eficaces (incluyendo las parejas femeninas de los sujetos masculinos);

28. Los pacientes que estén en tratamiento y no puedan interrumpir los medicamentos intravenosos u orales que tengan un efecto prohibitivo sobre las isoenzimas CYP (inductores fuertes o inhibidores fuertes de CYP2C9 y CYP3A4) al menos 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio y durante el estudio; los pacientes que estén tomando medicamentos con una ventana terapéutica estrecha que sean metabolizados por CYP1A2;

29. Incapacidad para tragar cápsulas o náuseas y vómitos intratables, malabsorción, desviación biliar externa o cualquier resección significativa del intestino delgado que pueda interferir con la absorción completa del fármaco del estudio;

30. Los investigadores creen que existen otras situaciones que no son adecuadas para la inclusión. Por ejemplo, los factores relacionados con la familia o la sociedad pueden afectar la seguridad de los sujetos, o la recopilación de datos y muestras.