Un ensayo aleatorizado de fase II que compara fruquintinib y TAS-102 con fruquintinib en pacientes con cáncer colorrectal avanzado/metastásico refractario.

1. Disposición para firmar y fechar el formulario de consentimiento informado.

2. Capacidad para cumplir con todos los procedimientos del estudio y estar disponible durante la duración del estudio, a juicio del investigador.

3. Edad ≥ 18 años.

4. Estado funcional según la Escala de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de ≤ 1.

5. Adenocarcinoma colorrectal avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente.

6. Tratamiento previo con fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab (a menos que esté contraindicado) y cetuximab/panitumumab (para enfermedad RAS-wild type) para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado o metastásico, y que haya demostrado enfermedad progresiva o intolerancia al último régimen.

1. Los pacientes que hayan presentado progresión con regímenes basados en irinotecán y oxaliplatino previamente para enfermedad metastásica no deben recibir un nuevo tratamiento con estos fármacos antes de participar en este estudio.

2. Los pacientes que desarrollaron enfermedad localmente avanzada/metastásica durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante son elegibles y la terapia adyuvante/neoadyuvante puede considerarse como un régimen de quimioterapia para la enfermedad avanzada. Los pacientes que desarrollaron enfermedad localmente avanzada/metastásica > 6 meses después de la finalización de la terapia adyuvante deben ser tratados con las terapias mencionadas anteriormente en el entorno avanzado para ser elegibles.

7. Estado de reparación de errores de emparejamiento (mismatch repair) competente (MMRp), documentado mediante pruebas de inmunohistoquímica (IHC) locales.

8. Estado de RAS y BRAF documentado.

9. Enfermedad medible según RECIST v1.1.

10. Capacidad para tragar y absorber medicamentos orales.

11. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

1. Recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.

2. Recuento de plaquetas ≥ 70 × 109/L.

3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL en la semana anterior.

4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida pueden tener una bilirrubina ≤ 3,0 × LSN.

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 × límite superior de la normalidad (LSN) (en presencia de metástasis hepáticas ≤ 5 × LSN).

6. Depuración de creatinina estimada ≥ 30 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (o fórmula similar) o según se calcule utilizando una recolección de orina cronometrada.

12. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fallo inferior al 1% anual durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después del último tratamiento del estudio. Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido su menarquia, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% anual incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

13. Para hombres: acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar medidas anticonceptivas y acuerdo de no donar esperma, según se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben abstenerse o utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con estado de MSI-alto o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) conocido o en los que el estado de ambos sea desconocido.

2. Pacientes con mutaciones BRAF V600.

3. Tratamiento previo con regorafenib, trifluridina-tipiracil (TAS-102) o fruquintinib.

4. Cirugía mayor dentro de los 14 días de C1D1. Los procedimientos menores (por ejemplo, biopsias, catéteres venosos centrales) no se consideran cirugía mayor.

5. Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos (EA) clínicamente significativos de su tratamiento/intervención previa más reciente antes de la inclusión, según lo determine los parámetros clínicos y de laboratorio pertinentes.

6. Metástasis del SNC no tratadas o enfermedad leptomeníngea conocida. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas (ya sea por técnicas quirúrgicas o de radiación) son elegibles, siempre que no haya evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al SNC, según lo determine el examen clínico y la imagen cerebral (resonancia magnética o tomografía computarizada) durante el período de selección.

7. Pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con las evaluaciones de seguridad o eficacia del régimen de investigación. Los pacientes cuya historia natural o tratamiento de la neoplasia maligna previa o concurrente NO tenga el potencial de afectar la seguridad o las evaluaciones del estudio son elegibles.

8. Enfermedad intercurrente no controlada (definida como, entre otras, a criterio del investigador tratante):

1. Derrame pleural, pericárdico o ascitis no controlados, definidos como aquellos que requieren procedimientos de drenaje recurrentes dentro de las 3 semanas de C1D1.

2. Arritmia no controlada o cualquier arritmia ventricular que requiera tratamiento.

3. Hipertensión no controlada (≥ 160 mmHg de presión sistólica o ≥ 100 mmHg de presión diastólica a pesar de la terapia médica máxima).

4. Análisis de orina con proteínas ≥ 2+ o proteínas en orina de 24 horas ≥ 1,0 g/24 horas. Los pacientes con proteinuria de 1+ deben someterse a una relación proteína/creatinina en orina (UPCR) o a una recolección de orina de 24 horas para evaluar el nivel de proteína. Para la interpretación de los valores de laboratorio de proteinuria, consulte el Apéndice E.

5. Clase 3 o 4 de insuficiencia cardíaca congestiva según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección ventricular izquierda < 50%.

6. Angina inestable o grave dentro de los 3 meses previos a C1D1.

7. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de la semana anterior a C1D1. Se permiten los antibióticos utilizados con fines profilácticos.

8. Intervalo QT corregido utilizando el método de Fridericia > 470 mseg (demostración repetida del intervalo QTcF si > 470 mseg durante la primera evaluación) o cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como el síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.

9. Antecedentes de úlcera gástrica/duodenal o colitis ulcerosa, hemorragia activa de un tumor gastrointestinal no extirpado, antecedentes de obstrucción, perforación o fístulas, y cualquier otra condición que, a juicio del investigador, pueda provocar una hemorragia o perforación gastrointestinal significativa, dentro de los 6 meses previos a C1D1.

10. Antecedentes o presencia de hemorragia de cualquier otro sitio (por ejemplo, hemoptisis o hematemesis) dentro de los 3 meses previos a C1D1.

11. Antecedentes de un evento tromboembólico venoso (por ejemplo, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) dentro de los 3 meses previos a C1D1.

12. Antecedentes de un evento tromboembólico arterial (por ejemplo, accidente cerebrovascular, evento isquémico transitorio, angina inestable, infarto de miocardio/cirugía de bypass coronario) dentro de los 6 meses previos a C1D1.

13. Invasión tumoral de una estructura vascular grande (por ejemplo, arteria pulmonar, vena cava superior o inferior).

14. Incapacidad para suspender los medicamentos con un riesgo conocido de causar prolongación del QT y/o torsades de pointes dentro de los 7 días de C1D1.

15. Uso de inductores fuertes o moderados de CYP3A dentro de los 7 días de C1D1.

16. Pacientes con SIDA. Los pacientes infectados por el VIH que estén bajo terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable durante el período de selección son elegibles.

17. Para los pacientes con infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora durante el período de selección. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que se encuentran actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable durante el período de selección.

18. Diagnóstico reciente de COVID-19 (sintomático o asintomático). Para ser elegible (después de una infección sintomática), el paciente no debe tener fiebre durante 24 horas (sin usar medicamentos para reducir la fiebre), otros síntomas deben haber mejorado y deben haber pasado al menos 10 días desde el inicio de los síntomas. Para ser elegible (después de una infección asintomática, por ejemplo, solo prueba positiva), deben haber pasado al menos 10 días desde la prueba positiva. En cualquier caso, no se requiere una prueba repetida de COVID-19. Del mismo modo, una prueba persistentemente positiva (si se obtiene) no continúa excluyendo al paciente si se cumplen los demás criterios.

19. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio o a sus clases.

20. Incapacidad para tragar, retener y/o absorber medicamentos orales.

21. Embarazo o lactancia o intención de quedar embarazada durante el intervalo del estudio.

22. Otra enfermedad psiquiátrica o médica grave no controlada que afecte la participación en el estudio y/o el seguimiento, a juicio del investigador tratante.