Ensayo clínico de fase II de cadonilimab en combinación con agentes antiangiogénicos en el cáncer colorrectal metastásico dMMR/MSI-H.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado antes de la inclusión. Edad de 18 a 80 años. Diagnóstico de dMMR o MSI-H confirmado por examen histológico y/o examen citológico combinado con evaluación por imagen de cáncer colorrectal avanzado.

Puntuación ECOG: de 0 a 2. Al menos una lesión medible (≥10 mm de diámetro mayor en la tomografía computarizada para lesiones no ganglionares y ≥15 mm de diámetro menor en la tomografía computarizada para lesiones ganglionares, según los criterios iRECIST).

Función orgánica adecuada con: análisis de sangre de rutina: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de 1,5 × 109/L, plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.

Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior del valor normal (ULN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN; albúmina sérica ≥ 30 g/L; después del tratamiento hepatoprotector convencional que cumpla con los criterios anteriores, y que pueda mantenerse estable durante al menos 1 semana después de la evaluación por parte del investigador, se puede incluir al paciente.

Función renal: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN, o depuración de creatinina ≥ 50 mL/min (aplicando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault).

Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 / PT ≤ 1,5 × ULN, aPTT ≤ 1,5 × ULN; si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT y la INR estén dentro del rango establecido por los fármacos anticoagulantes.

Una supervivencia prevista de ≥ 3 meses. Las pacientes deben ser no embarazadas y no estar amamantando, y deben utilizar una forma de anticoncepción aprobada por un médico (por ejemplo, DIU, píldora o preservativo) durante el tratamiento del estudio y durante al menos 120 días después de la finalización del estudio, y no se les permite donar óvulos a otra persona ni congelarlos para la fertilización y la reproducción durante este período.

Criterios de exclusión:

• Metástasis cerebrales sintomáticas. Antecedentes de un tumor primario fuera del cáncer colorrectal en los últimos 3 años. Enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune con potencial de recurrencia, como, entre otras: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enterocolitis, hepatitis, inflamación de la hipófisis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo; los pacientes con vitíligo o remisión completa del asma en la infancia y la edad adulta que no requieran ninguna intervención posterior pueden ser incluidos; los pacientes con asma que requieran intervención médica con broncodilatadores no pueden ser incluidos.

Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, que incluya: presión arterial mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg); diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas \[FBG\] > 10 mmol/L); isquemia miocárdica o infarto de miocardio de ≥ grado 2, arritmia (QTc ≥ 470 ms) y insuficiencia cardíaca congestiva de ≥ grado 2 (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York \[NYHA\]); infección activa o no controlada grave (infección de ≥ grado 2 según CTCAE) que requiera terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica, incluida la infección por tuberculosis; hepatitis activa (las transaminasas no cumplen los criterios de inclusión; referencia para la hepatitis B: ADN-VHB ≥ 1000 UI/ml o ≥ 10\^4 copias/ml; referencia para la hepatitis C: ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml o ≥ 10\^4 copias/ml; después de la terapia antiviral basada en nucleósidos que cumpla con los criterios anteriores, se puede incluir al paciente); portadores crónicos del virus de la hepatitis B con ADN-VHB < 10\^4 UI/ml, que deben recibir terapia antiviral concomitante durante el ensayo para ser incluidos.

Pacientes con insuficiencia renal que requieran hemodiálisis o diálisis peritoneal. Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluido ser VIH positivo o sufrir otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica (por ejemplo, uso de fármacos para aliviar la enfermedad, corticosteroides o agentes inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto las terapias de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia adrenal o hipofisaria); que reciban terapia con glucocorticoides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora. Dosis >10 mg/día de prednisona u otro hormona equivalente y dentro de las 2 semanas de la primera dosis y que continúen recibiéndola. Pacientes con antecedentes de tuberculosis activa. Pacientes que no logran controlar y siguen requiriendo drenajes repetidos de ascitis, derrame pericárdico o derrame pleural.

Tratamiento de investigación relacionado con: pacientes que se hayan sometido a un trasplante de órganos importante. Pacientes que se hayan sometido a un tratamiento quirúrgico importante, biopsia incisional o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; o que tengan una herida o fractura no tratada de larga duración. Antecedentes de vacunación con vacunas atenuadas vivas dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o vacunación con vacunas atenuadas vivas planificada durante el estudio. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves después del uso de anticuerpos monoclonales; hipersensibilidad conocida a los ingredientes activos o excipientes, como envafolimab, lenvatinib, etc., de este fármaco del estudio. Pacientes que estén participando o hayan participado en otros estudios clínicos dentro de los 4 semanas anteriores al inicio del estudio. Pacientes que hayan recibido inmunoterapia dual PD-1/CTLA-4 durante el tratamiento previo.

Pacientes con antecedentes de alergia grave. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Riesgo de hemorragia, o con trastornos de la coagulación, o que estén recibiendo terapia trombolítica. Pacientes con antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas y que no puedan abstenerse o con trastornos psiquiátricos. Pacientes que, a juicio del investigador, tengan una enfermedad concomitante que ponga en peligro la seguridad del paciente o interfiera con la finalización del estudio, o pacientes en los que se considere que existen otras razones que los hacen inadecuados para la inclusión. A juicio del investigador, pacientes que, a juicio del investigador, tengan una enfermedad concomitante que ponga en peligro la seguridad del paciente o interfiera con la finalización del estudio, o pacientes en los que se considere que existen otras razones que los hacen inadecuados para la inclusión.