Radioterapia de corta duración seguida de quimioterapia secuencial con o sin anticuerpo monoclonal anti-PD-1 y bevacizumab como terapia neoadyuvante total en cáncer colorrectal localmente avanzado pMMR/MSS (estudio SPARK).

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado voluntariamente.

2. Edad ≥18 y ≤75 años al momento de la inclusión.

3. Puntuación en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Esperanza de vida >2 años.

5. Adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente.

6. Biopsia tumoral que demuestre pMMR (los cuatro genes de reparación de errores de emparejamiento -MSH1, MSH2, MSH6 y PMS2- positivos mediante inmunohistoquímica) o pruebas genéticas que confirmen MSS (microsatélites estables).

7. Estadio clínico II-III de cáncer rectal (cT3-4N cualquier M0 o cTxN+M0) según la estadificación TNM de la 8ª edición de la AJCC, evaluado mediante resonancia magnética de alta resolución ± ecografía endoscópica/ecografía Doppler transrectal. El tumor debe estar a ≤12 cm del borde anal según la resonancia magnética.

8. Evaluación quirúrgica pre-inclusión por un cirujano adjunto que confirme la elegibilidad para una resección R0 con intención curativa.

9. No haber recibido previamente terapia sistémica o local antineoplásica para el cáncer rectal (radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapias biológicas o terapias dirigidas de moléculas pequeñas).

10. Disposición para proporcionar tejido tumoral (biopsia de archivo o reciente) y muestras de sangre periférica para el análisis de biomarcadores durante el cribado y los procedimientos del estudio.

11. Función orgánica adecuada.

12. Para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días previos al tratamiento (se requiere prueba de suero si el resultado de la orina no es concluyente). Acuerdo para utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (por ejemplo, dispositivo intrauterino, implantes hormonales) desde el cribado hasta 120 días después del último tratamiento del estudio. Se prohíben la abstinencia periódica y los métodos basados en el calendario.

13. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, los regímenes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio, según lo indicado en el protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Sospecha de lesiones metastásicas o enfermedad localmente avanzada irresecable, independientemente del estadio.

2. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la inclusión, excepto aquellas curadas mediante terapia local (por ejemplo, cáncer de piel basocelular/escamoso, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de la mama).

3. Participación concurrente en otro ensayo clínico interventional (se permiten estudios observacionales o no interventionales).

4. Complicaciones agudas que requieran cirugía de emergencia (por ejemplo, obstrucción intestinal, perforación, hemorragia).

5. Múltiples cánceres rectales primarios.

6. Radioterapia pélvica/abdominal previa.

7. Afecciones que alteren la absorción oral de fármacos (por ejemplo, disfagia, síndrome de malabsorción).

8. Terapia sistémica/local antitumoral previa para el cáncer rectal localmente avanzado (cirugía, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia [inhibidores/agonistas de puntos de control, terapia celular], terapias biológicas o agentes dirigidos).

9. Inmunomoduladores no específicos (por ejemplo, interleucinas, interferones) en los 2 semanas anteriores o medicamentos herbales antitumorales en la semana anterior al tratamiento.

10. Enfermedad autoinmune activa que requiera inmunosupresión sistémica (por ejemplo, corticosteroides >10 mg/día equivalente de prednisona) en los 2 años anteriores (se permite la terapia de reemplazo hormonal).

11. Antecedentes de neumonitis no infecciosa o enfermedad pulmonar intersticial que requiera esteroides.

12. Diátesis hemorrágica/coagulopatía o anticoagulación crónica (por ejemplo, puntuación CHADS2 ≥2 para fibrilación auricular).

13. Comorbilidades no controladas (por ejemplo, cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, úlceras pépticas) o trastornos psiquiátricos que afecten al consentimiento/cumplimiento del estudio.

14. Antecedentes cardíacos: miocarditis/cardiomiopatía/arritmias malignas. Angina inestable/ICC en los 12 meses anteriores. Trombosis arterial en los 6 meses anteriores (por ejemplo, accidente cerebrovascular, AIT). Trombosis venosa de grado ≥3 (CTCAE v5.0). Hipertensión no controlada (PAS ≥160 mmHg/PAD ≥100 mmHg).

15. Enfermedad inflamatoria intestinal activa (enfermedad de Crohn/colitis ulcerosa) o diarrea crónica.

16.Infección activa grave que requiera hospitalización/antibióticos sistémicos en las 4 semanas anteriores (excluyendo los antivirales para el VHB/VHC).

17. Cirugía/traumatismo mayor en los 30 días anteriores o procedimientos menores en los 3 días anteriores (excluyendo la colocación de un PICC).

18. Inmunodeficiencia (VIH positivo, inmunosupresores crónicos). 19. Tuberculosis activa (confirmada por esputo/radiografía) o sífilis. 20. Trasplante alogénico previo de órganos/células madre. 21. Hepatitis activa: VHB: HBsAg+ con ADN-VHB >1000 copias/mL (200 UI/mL) sin terapia antiviral. VHC: Anti-VHC+ con ARN-VHC detectable.

22. Vacunas vivas en los 30 días anteriores o programadas durante el estudio. 23. Hipersensibilidad a los fármacos/anticuerpos monoclonales del estudio. 24. Abuso de sustancias o trastornos psiquiátricos que comprometan el cumplimiento. 25. Embarazo/lactancia. 26. Afecciones que dificulten la evaluación de la eficacia/seguridad o que limiten la evaluación de la supervivencia (por ejemplo, reacción leucemoide [recuento de leucocitos >20×10⁹/L], caquexia [>10% de pérdida de peso en 3 meses], IMC ≤18).

27. Otras afecciones que los investigadores consideren inapropiadas.