Evaluación de sintilimab + bevacizumab + decitabina para el cáncer colorrectal avanzado pMMR/MSS (tras dos o más tratamientos previos).

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado, obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo;

2. Edad ≥18 años;

3. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente;

4. Estado de microsatélite estable (MSS), inestabilidad de microsatélites baja (MSI-L) o reparación deficiente del desajuste (pMMR);

5. Puntuación del estado funcional ECOG (PS) de 0-1;

6. Progresión documentada de la enfermedad tras la terapia sistémica estándar de segunda línea (exposición previa a irinotecán, oxaliplatino o regímenes basados en fluorouracilo, con o sin terapia dirigida [p. ej., bevacizumab, cetuximab]);

7. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, confirmada por parámetros de laboratorio.

8. Supervivencia prevista superior a 3 meses.

9. Para mujeres en edad fértil, se debe confirmar un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (Día 1 del Ciclo 1). Se requiere la prueba de embarazo en suero si los resultados de la orina no son concluyentes. No estar en edad fértil se define como ≥1 año después de la menopausia, esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral) o insuficiencia ovárica prematura confirmada.

10. Todos los sujetos en riesgo de concepción deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (tasa de fallo <1% por año) durante todo el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

11. Los sujetos deben consentir en proporcionar muestras de tejido tumoral suficientes para el análisis de la expresión de PD-L1, incluidos los muestras archivadas (bloques incluidos en parafina o secciones sin tinción que cumplan con los requisitos especificados en el protocolo). Si no se dispone de tejido archivado, los sujetos deben aceptar someterse a una nueva biopsia de la lesión tumoral.

Criterios de exclusión:

1. Otros cánceres diagnosticados en los últimos 5 años, excluyendo el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se haya extirpado radicalmente, o el carcinoma in situ del cuello uterino.

2. Inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o reparación deficiente del desajuste (dMMR).

3. Participación actual en ensayos clínicos intervencionistas o administración de fármacos/dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

4. Terapia previa con agentes anti-PD-1/PD-L1/PD-L2 o fármacos que se dirijan a los receptores de células T estimuladoras/coinhibidoras (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137).

5. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (p. ej., agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Excepciones: terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para insuficiencia adrenal/hipofisaria).

6. Evidencia radiográfica de invasión/encapsulamiento tumoral de los principales vasos sanguíneos o tendencia al sangrado, según lo evalúen los investigadores/radiólogos.

7. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (excluyendo la biopsia) o cirugía mayor prevista durante el período del estudio.

8. Heridas, úlceras o fracturas que no hayan cicatrizado.

9. Procedimientos quirúrgicos menores (que requieran anestesia local, p. ej., cateterización venosa central) dentro de las 48 horas previas a la primera dosis.

10. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la primera dosis) de aspirina (>325 mg/día) u otros AINE con efectos inhibidores de las plaquetas.

11. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la primera dosis) de anticoagulantes/trombolíticos a dosis completas (se permiten anticoagulantes profilácticos a dosis bajas: ≤1 mg/día de warfarina [INR ≤1,5], ≤12 000 U/día de heparina o ≤100 mg/día de aspirina).

12. Diátesis hemorrágica hereditaria, trastornos de la coagulación o antecedentes de trombosis.

13. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos (excluyendo los trasplantes de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

14. Hipersensibilidad conocida a sintilimab, bevacizumab, decitabina o sus excipientes.

15. Recuperación inadecuada de las toxicidades/complicaciones previas relacionadas con la intervención (es decir, >Grado 1 o no se ha vuelto a los valores basales, excluyendo la fatiga/alopecia).

16. Infección por VIH (positivo para anticuerpos VIH 1/2).

17. Hepatitis B activa no tratada (HBsAg positivo con ADN-HBV que supera el límite superior de lo normal).

18. Embarazo o lactancia.

19. Enfermedades sistémicas graves o no controladas.

20. Cualquier condición (médica, psiquiátrica, anomalía de laboratorio o logística) que, a juicio del investigador, comprometa la seguridad del paciente, la integridad de los datos o el cumplimiento del protocolo.