Ensayo de fase II, de un solo brazo, con BMS-986340 en asociación con nivolumab, trifluridina/tipiracil y bevacizumab para pacientes refractarios al tratamiento estándar y con cáncer colorrectal con estabilidad microsatelital.

Criterios de elegibilidad

• Participantes con adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica o localmente avanzada e irresecable, y que sean microsatélite estables (MSS).
• Los participantes deben tener enfermedad medible según la definición de la versión 1.1 de RECIST.
• Los participantes deben ser refractarios o intolerantes a fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab (si procede) y cetuximab o panitumumab (si procede).

• Los regímenes recibidos en el entorno adyuvante con recurrencia en un plazo de 6 meses se considerarán tratamientos elegibles.
• Edad ≥18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de BMS-986340 en combinación con nivolumab en participantes <18 años, los niños quedan excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mcL
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Plaquetas ≥100.000/mcL
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤3 × LSN institucional (a menos que las alteraciones de la función hepática se deban a metástasis hepáticas subyacentes; en este caso, AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤5 × LSN)
• Bilirrubina sérica total <1,5 × límite superior normal (LSN) (a menos que se confirme la enfermedad de Gilbert)
• Creatinina ≤ LSN institucional
• En los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que están recibiendo tratamiento actualmente, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Dado que la teratogenicidad de BMS-986340 es desconocida, y se sabe que otros agentes terapéuticos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (según se detalla a continuación) antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración de BMS-986340 (consulte la Política de evaluación del embarazo de MD Anderson, Política institucional n.º CLN1114).

Esto incluye a todas las participantes, desde el inicio de la menstruación hasta los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:

• Mujeres posmenopáusicas. Se define el estado posmenopáusico como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años, en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel de hormona folículo estimulante (FSH) >40 mUI/mL para confirmar la menopausia. Las mujeres tratadas con terapia de reemplazo hormonal (TRH) pueden requerir un período de suspensión para obtener niveles fisiológicos de FSH, según el método de TRH utilizado:
• Un mínimo de una semana para productos hormonales vaginales (anillos, cremas, geles).
• Un mínimo de cuatro semanas para productos transdérmicos.
• Un mínimo de ocho semanas para productos orales.
• Antecedentes de histerectomía o salpingo-ooforectomía bilateral.
• Insuficiencia ovárica (hormona folículo estimulante y estradiol en el rango menopáusico, en mujeres que han recibido radioterapia pélvica total).
• Antecedentes de ligadura bilateral de trompas o algún otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

• Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Los métodos de control de la natalidad aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, abstinencia sexual por parte del sujeto/pareja, anticonceptivos implantables o inyectables y condones con espermicida. Abstenerse de tener relaciones sexuales durante toda la duración del ensayo y el período de suspensión del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos aceptables de control de la natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres que sean tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración de BMS-986340.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y para cumplir con las visitas al estudio.

Criterios de exclusión

• Tratamiento previo con trifluridina/tipiracil, regorafenib o fruquitinib.
• Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 o cualquier otro inhibidor del punto de control inmunitario.
• Trasplante previo de órganos o tejidos.
• Presencia o antecedentes de inmunodeficiencia que requiera el uso crónico de corticosteroides sistémicos (≥10 mg de equivalente de prednisona por día) o que esté recibiendo terapia con corticosteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Cirugía mayor en las últimas 4 semanas (la incisión quirúrgica debe estar completamente cicatrizada antes de la administración del fármaco del estudio).
• Cualquier terapia contra el cáncer en las últimas 2 semanas antes de la inclusión.
• Radiación de campo extenso en las últimas 4 semanas o radiación de campo limitado en las últimas 2 semanas antes de la inclusión.
• Participantes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que tienen toxicidades residuales > Grado 1), con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica inducida por platino.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes de investigación.
• Antecedentes de enfermedad intestinal o cirugía gástrica mayor que probablemente altere la absorción del tratamiento del estudio (a determinar por el médico tratante).
• Metástasis cerebrales activas, a menos que estén tratadas adecuadamente y el participante esté neurológicamente estable (excepto por los síntomas residuales del tratamiento del sistema nervioso central) durante al menos 2 semanas antes de la inclusión, sin corticosteroides o que estén recibiendo una dosis estable o descendente de ≤10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
• Participantes con enfermedad leptomeníngea sintomática.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BMS-986340, nivolumab o cualquier otro inhibidor del punto de control inmunitario, TAS-102, bevacizumab o cualquiera de sus ingredientes, incluido el infusión que contiene polisorbato 80.
• Tiene problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
• En opinión del investigador, diabetes mellitus no controlada, incluso bajo tratamiento.
• En opinión del investigador, enfermedad cardiovascular no controlada o clínicamente significativa definida como clasificación III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), hipertensión arterial o arritmia no controlada o sintomática.
• Trombosis venosa profunda dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
• Eventos trombóticos arteriales profundos, incluidos accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, en los últimos 6 meses anteriores a la inclusión.
• Angina inestable grave, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Participantes con enfermedad intercurrente no controlada (indique claramente el tipo o la gravedad).
• Participantes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas quedan excluidas de este estudio porque BMS-986340 es un agente con potencial teratogénico o abortivo. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con BMS-986340, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con BMS-986340. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.