Células PD-1-M1-NK en el tratamiento del cáncer gástrico o colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

1. No hay restricciones de género. La edad debe estar entre 18 y 75 años (incluyendo el valor límite), y el paciente debe ser capaz de comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.

2. El estado funcional ECOG es de 0-1, y el período de supervivencia esperado no debe ser inferior a 3 meses (según el criterio de los investigadores).

3. Cáncer gástrico avanzado o cáncer colorrectal confirmado por histología, que ha presentado fracaso o intolerancia después de al menos dos líneas de tratamiento sistémico estándar (incluyendo, entre otros, terapia dirigida, inmunoterapia o quimioterapia), y se ha confirmado la progresión de la enfermedad mediante exploración por imagen.

4. Los sujetos deben ser capaces de proporcionar muestras de tejido tumoral (se deben proporcionar, en la medida de lo posible, tejidos tumorales archivados en el último año) (se deben proporcionar al menos 5-10 cortes de tejido tumoral; si se trata de una muestra de resección quirúrgica, se deben proporcionar al menos 10 cortes). Para los pacientes en circunstancias especiales que no pueden proporcionar muestras de tejido o tienen menos de 5 cortes (o menos de 10 cortes de muestra de resección quirúrgica), es necesario comunicarse con el equipo investigador para determinar si se puede eximir este criterio de selección. Las muestras de tejido tumoral deben ser positivas para PDL1+ mediante detección inmunohistoquímica.

5. Debe haber al menos una lesión medible (de acuerdo con el estándar RECIST 1.1).

6. A menos que se especifique lo contrario, los sujetos deben cumplir las siguientes condiciones antes del cribado y el pretratamiento. Si se producen anomalías en las pruebas de laboratorio y no cumplen con los siguientes estándares, se permite una reevaluación en el plazo de una semana. Si los estándares aún no se cumplen, no se incluirán:

1. Análisis de sangre (no se deben realizar transfusiones intensivas de sangre (como más de 2 transfusiones en 7 días), transfusiones de plaquetas, factores de crecimiento celular (excepto eritropoyetina recombinante) y otros tratamientos de soporte en los 7 días anteriores a la prueba): neutrófilos (NE) ≥ 1,5 × 109/L, linfocitos (LY) ≥ 0,4 × 109/L (excepto antes del pretratamiento), plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L, hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL;

2. Análisis bioquímico de sangre: tasa de aclaramiento de creatinina endógena ≥ 50 mL/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault), ALT ≤ 2,5 × LSN, AST ≤ 2,5 × LSN, bilirrubina total ≤ 2 × LSN; lipasa y amilasa séricas ≤ 1,5 × LSN; fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN; si hay metástasis óseas o hepáticas, AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN;

3. Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN; INR ≤ 1,5 × LSN; APTT ≤ 1,5 × LSN.

7. No debe haber metástasis activas o no controladas en el sistema nervioso central (los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que presenten síntomas estables y dosis estables de hormonas durante más de 4 semanas pueden ser incluidos).

8. No debe haber infecciones activas, incluyendo: anticuerpos anti-VIH negativos; ADN-VHB y ARN-VHC negativos; tuberculosis inactiva. No debe haber otras infecciones activas que requieran tratamiento antibiótico intravenoso.

9. Los investigadores deben determinar que se puede llevar a cabo la terapia de eliminación de linfocitos.

10. Si las pacientes son fértiles, deben tomar medidas anticonceptivas eficaces; los pacientes deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período de tratamiento y dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento.

11. Debe ser capaz de realizar una punción venosa normal y una extracción de sangre con un dispositivo, y debe poder establecer el acceso venoso necesario para la extracción. No debe haber contraindicaciones para la recolección de células sanguíneas.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC), enfermedad leptomeningea o compresión metastásica central;

2. Antecedentes de trasplante de médula ósea u órganos;

3. Antecedentes de otros tumores malignos primarios en los 5 años anteriores al estudio y al tratamiento (excepto carcinoma cervical in situ curado, cáncer de tiroides, carcinoma basocelular localizado de la piel o carcinoma de células escamosas); aquellos con dos o más tumores malignos;

4. Aquellos que cumplan alguno de los siguientes criterios: A. Infección por VIH (positivo para anticuerpos anti-VIH); b. Infección activa por VHB (ADN-VHB > 500 copias/ml o 100 UI/ml); c. Infección activa por VHC (positivo para anticuerpos anti-VHC, positivo para ARN-VHC); d. Individuos infectados por sífilis (TP-Ab positivo); e. Sujetos con tuberculosis pulmonar activa conocida;

5. Aquellos que sean alérgicos a alguno de los componentes de los fármacos utilizados en el estudio (incluyendo, entre otros, fármacos desintoxicantes);

6. Pacientes que hayan recibido terapia celular previamente;

7. Los eventos adversos de los tratamientos antitumorales previos no se han resuelto a grado ≤ 1 según la escala CTCAE 5.0 antes de la administración (excepto las toxicidades que el investigador considere que no presentan riesgos para la seguridad, como la alopecia, la pigmentación, la neurotoxicidad periférica de grado 2 y el hipotiroidismo estable después de la terapia de reemplazo hormonal, etc.);

8. Hubo una infección activa no controlada dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, y se requirió tratamiento antibiótico, antiviral o antifúngico por vía parenteral;

9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial, ya sea concomitante o en el pasado;

10. Sufrimiento de enfermedades autoinmunes activas o potencialmente recurrentes;

11. Han recibido corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalentes de fármacos similares) u otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (excepto en las siguientes circunstancias: se permite la terapia con corticosteroides locales, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados; uso a corto plazo de corticosteroides para tratamiento profiláctico, como la prevención de la alergia al medio de contraste; pacientes con glucocorticoides en dosis de reemplazo fisiológico;

12. Pruebas de laboratorio anormales: recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 × 109/L; recuento de plaquetas < 75 × 109/L; hemoglobina < 80 g/L; ALT o AST > 2,5 × LSN; bilirrubina total > 2 × LSN; tasa de aclaramiento de creatinina sérica < 60 ml/min;

13. Hubo sangrado que requirió intervención médica dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, incluyendo sangrado por várices esofágicas;

14. Han recibido vacunas atenuadas/inactivadas dentro de las 4 semanas posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, o planean recibir vacunas atenuadas/inactivadas durante el período de cribado; o han recibido vacunas atenuadas/inactivadas dentro de las dos semanas anteriores a la finalización del cribado;

15. Han recibido tratamientos antitumorales como quimioterapia sistémica, radioterapia, terapia dirigida, terapia endocrina, terapia biológica e inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, excepto por lo siguiente: nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; fluorouracilo oral, fármacos dirigidos de molécula pequeña y medicina tradicional china con indicaciones antitumorales tomados dentro de las dos semanas anteriores a la primera administración de los fármacos del estudio. Radioterapia paliativa local dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;

16. Han recibido otros fármacos o tratamientos de investigación clínica no comercializados dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco de investigación;

17. Se ha sometido a una cirugía de órganos mayores (excluyendo el tratamiento de biopsia por punción) o ha sufrido un trauma grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o requiere una cirugía electiva durante el ensayo;

18. Hubo heridas/úlceras/fracturas graves no cicatrizadas, etc. dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;

19. Tiene antecedentes graves de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, incluyendo, entre otros:

1. Existen anomalías cardíacas graves del ritmo o la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo atrioventricular de segundo a tercer grado, etc.

2. Aquellos con insuficiencia cardíaca de grado II a IV según los estándares de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) en los Estados Unidos;

3. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior que ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración;

4. Hipertensión clínicamente no controlada (la presión arterial aún no se puede controlar a una presión arterial sistólica < 140 mmHg y/o una presión arterial diastólica < 90 mmHg después del tratamiento antihipertensivo);

5. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia no corregida, síndrome congénito de QT largo o la necesidad de utilizar cualquier fármaco concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT;

20. Se sabe que tiene uveítis de grado ≥ 2 y retinopatía, etc.

21. Sujetos con abuso de drogas conocido, registrado o sospechado;

22. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

23. Los investigadores consideran que los sujetos tienen trastornos mentales, mala adherencia, intolerancia a la aféresis, antecedentes de otras enfermedades sistémicas graves u otras razones y no son aptos para participar en este estudio clínico.