Vacuna de ARNm personalizada contra el cáncer para el tratamiento de tumores sólidos gastrointestinales.

Criterios de inclusión:

1. Firma voluntariamente el formulario de consentimiento informado y presenta una buena adherencia al tratamiento.

2. Sexo masculino o femenino, de 18 años o más.

3. Pacientes con tumores gastrointestinales avanzados: tumores sólidos gastrointestinales recurrentes o metastásicos confirmados histológica y/o citológicamente, que no son susceptibles de tratamiento quirúrgico o curativo local, con al menos una lesión medible según la definición de RECIST v1.1. Los pacientes elegibles deben haber experimentado progresión de la enfermedad después de la terapia antitumoral estándar o ser incapaces o no estar dispuestos a recibir el tratamiento estándar.

Pacientes con tumores sólidos gastrointestinales resecables para tratamiento adyuvante: los tumores deben confirmarse como completamente resecados (R0 o R1) mediante histopatología postoperatoria, sin terapia neoadyuvante previa y evaluados como completamente resecables mediante pruebas de imagen.

4. Requisito de carga de neoantígenos: al menos 10 epítopos de neoantígenos predichos.

5. El sujeto debe tener una lesión tumoral adecuada para muestreos repetidos para secuenciación e inmunología. Se requiere tejido tumoral fresco o archivado, preferiblemente de muestras quirúrgicas o de biopsia con aguja gruesa (CNB), que incluya tanto el tumor como 2 o 3 tejidos peritumorales del tamaño de una soja. Los bloques de parafina o al menos 10-20 secciones de tejido tumoral sin tinte (de 4 a 6 μm de espesor) con un contenido tumoral >20% son aceptables. Si el sujeto no puede proporcionar muestras adecuadas, pero cumple con los demás criterios de inclusión/exclusión, el investigador aún puede considerar su inclusión en el estudio.

6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

7. Esperanza de vida de al menos 6 meses.

8. Función orgánica y hematológica adecuada, sin disfunción grave del corazón, pulmones, hígado, riñones o sistema inmunitario, según los siguientes valores de laboratorio:

1). Hematología: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3 × 10⁹/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L. Dentro de la semana anterior al cribado, el sujeto no debe haber recibido transfusiones de sangre o plaquetas, G-CSF o eritropoyetina (EPO); 2). Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); 3). Función hepática: AST y ALT ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN para pacientes con cáncer de hígado o metástasis hepáticas); TBIL ≤ 1,5 × LSN (pacientes con síndrome de Gilbert: TBIL < 3 × LSN); 4). Coagulación: INR ≤ 2 × LSN o APTT ≤ 1,5 × LSN (excepto para pacientes en tratamiento con anticoagulantes); 5). Función endocrina: TSH dentro de los límites normales. Nota: si la TSH basal está fuera del rango normal, pero la T3 libre y la T4 libre están dentro de los límites normales, el sujeto sigue siendo elegible.

9. Acepta proporcionar muestras de sangre periférica y, opcionalmente, tejido peritumoral fresco para secuenciación.

10. Los sujetos masculinos con potencial reproductivo y las sujetas femeninas en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el momento del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación.

• Las mujeres en edad fértil incluyen a las mujeres premenopáusicas y a aquellas que se encuentran dentro de los 2 años posteriores a la menopausia.
• Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.

Criterios de exclusión:

1. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco en investigación o a sus componentes utilizados en este estudio.

2. Uso de corticosteroides de alta dosis (>10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

3. Administración de las siguientes terapias o intervenciones dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

1. Participación en un estudio clínico interventional;

2. Cirugía mayor o traumatismo, o se espera que se someta a una cirugía mayor durante el estudio (se permiten procedimientos menores, como una biopsia con aguja gruesa o la colocación de un dispositivo de acceso vascular dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis);

3. Vacunación con una vacuna atenuada viva, o vacunación planificada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio;

4. Terapia antitumoral sistémica (incluida la quimioterapia, la terapia dirigida con moléculas pequeñas, la terapia con anticuerpos, la inmunoterapia celular, la terapia hormonal) o terapia antitumoral local (por ejemplo, radioterapia). Se permite la radioterapia paliativa para metástasis óseas completada >2 semanas antes de la evaluación tumoral basal. También incluye el tratamiento previo con agentes inmunomoduladores sistémicos (por ejemplo, interferones o interleucina-2).

4. Presencia de una infección crónica o activa grave dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, incluyendo, entre otras, la hospitalización por infección, sepsis o neumonía grave, o cualquier infección activa que, a juicio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente. Tratamiento antibiótico sistémico dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del estudio.

5. Toxicidad residual clínicamente significativa (≥ grado 2 según CTCAE v5.0) del tratamiento previo (incluida la terapia sistémica, la radioterapia o la cirugía), excepto la alopecia, la hiperpigmentación u otros eventos adversos que, a juicio del investigador, no afecten a la seguridad del estudio y en los que no se requiera la recuperación a grado ≤1.

6. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden ser elegibles si están neurológicamente estables durante al menos 3 meses, no muestran evidencia de progresión por imagen dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio, se han recuperado de todos los síntomas neurológicos, no muestran evidencia de nuevas lesiones o lesiones en aumento y han interrumpido los corticosteroides, la cirugía o la radioterapia durante al menos 28 días. La meningitis carcinomatosa es un criterio de exclusión independientemente de la estabilidad.

7. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como HBsAg positivo y ADN-VHB > 500 UI/mL), infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (definida como HCV-Ab positivo y ARN-VHC positivo), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH-Ab positivo), tuberculosis activa o cualquier otra infección activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (se permite el tratamiento profiláctico antiinfeccioso).

8. Antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, incluyendo, entre otras:

1. Infarto de miocardio agudo;

2. Angina inestable;

3. Accidente cerebrovascular (excluyendo el infarto lacunar asintomático que no requiere intervención);

4. Antecedentes de arritmias ventriculares significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes);

5. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA;

6. QTcF ≥ 470 ms o antecedentes/antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito;

7. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) basal < 50% o anomalías significativas de la motilidad de la pared en la ecocardiografía;

8. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg);

9. Otras arritmias consideradas inadecuadas por el investigador.

9. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del estudio. Se permite la terapia de reemplazo fisiológico (por ejemplo, levotiroxina, insulina o corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria).

10. Antecedentes de otras neoplasias dentro de los 3 años anteriores al tratamiento del estudio, excepto aquellas con potencial curativo después del tratamiento radical, como cáncer de piel basal o de células escamosas, cáncer de próstata localizado de bajo riesgo, carcinoma papilar de tiroides o cualquier carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma cervical in situ o carcinoma ductal in situ).

11. Cualquier otra enfermedad o condición grave no controlada que, en opinión del investigador, pueda interferir con la participación o el cumplimiento del estudio, incluyendo, entre otras:

1. Enfermedad respiratoria grave, como enfermedad pulmonar intersticial, asma grave, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o evidencia de neumonía activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado;

2. Tromboembolismo venoso o arterial grave, como embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (excluyendo la trombosis venosa intermuscular asintomática no tratada);

3. Derrame pleural o ascitis sintomático o importante que requiera tratamiento sintomático;

4. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa o pasada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa);

5. Derrame pericárdico, pleural o abdominal sintomático o significativo en el cribado;

6. Tumores que encajonan los vasos sanguíneos principales o con necrosis o cavitación extensa en la imagen, que el investigador considere que suponen un riesgo de hemorragia;

7. Antecedentes de perforación gastrointestinal, complicaciones quirúrgicas o de la cicatrización o eventos hemorrágicos significativos.

12. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos sólidos.

13. Antecedentes de abuso de sustancias o trastorno psiquiátrico que puedan interferir con el cumplimiento.

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. El embarazo se define como el período desde la concepción hasta el final de la gestación. El estado de embarazo debe confirmarse mediante una prueba de hCG en suero dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio.

15. Tratamiento previo con terapias celulares (por ejemplo, TCR-T, CAR-T, TIL) o vacunas contra el cáncer basadas en neoantígenos. Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios (por ejemplo, PD-1, PD-L1). Administración de agentes inmunomoduladores (por ejemplo, timosina, interferón, interleucina-2) dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento del estudio.

16. La secuenciación genética revela defectos funcionales en los genes relacionados con la presentación de antígenos, el reconocimiento de antígenos o la citotoxicidad.

17. Cualquier otra condición que el investigador considere inapropiada para la inclusión en el estudio.