BETWEEN: Bevacizumab y trifluridina/tipiracil administrados cada dos semanas para reducir la neutropenia de grado 3-4 en pacientes con mCRC.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado,

2. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con los requisitos del protocolo,

3. Edad ≥ 18 años,

4. ECOG PS 0-1,

5. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente,

6. Enfermedad en estadio IV,

7. Regímenes de quimioterapia previos con cada uno de los siguientes agentes: fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, terapia anti-VEGF (bevacizumab, aflibercept) y terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab para tumores con RAS y/o BRAF de tipo salvaje),

8. Evaluación tumoral (TC o RM) no más de 21 días antes del tratamiento; al menos una lesión medible o evaluable según se determine mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) según RECIST,

9. Estado mutacional conocido de BRAF y RAS, y estado de inestabilidad de microsatélites/deficiencia de reparación de desajustes (MSI/dMMR),

10. Esperanza de vida de al menos 3 meses,

11. Función hematológica adecuada: neutrófilos >1,5 x 10^9/L; plaquetas >100 x 10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL,

12. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado (independientemente del método de cálculo) ≥30 ml/min; proteinuria <2+ (análisis de orina en tira reactiva) o ≤1 g/24 h,

13. Función hepática adecuada: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el límite superior normal (ULN; ≤5 veces el ULN en caso de metástasis hepática); bilirrubina total ≤1,5 veces el ULN (<2 veces el ULN si la hiperbilirrubinemia se debe al síndrome de Gilbert); albúmina ≥25 g/L,

14. Evaluaciones clínicas y analíticas basales no más de 14 días antes del tratamiento,

15. Capacidad para tragar comprimidos orales,

16. Las mujeres deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas, o no estar embarazadas, amamantando o planeando concebir durante el estudio. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento con trifluridina/tipiracil. Las WOCBP deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del tratamiento del estudio y al menos 6 meses (trifluridina/tipiracil, bevacizumab) después de la última dosis del tratamiento del estudio,

17. Los hombres fértiles y sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) anticonceptivo(s) durante la duración del tratamiento del estudio y al menos 6 meses (trifluridina/tipiracil, bevacizumab) después de la última dosis del tratamiento del estudio.

18. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el calendario de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias tumorales y otros requisitos del estudio,

19. Registro en el Sistema Nacional de Salud francés o PUMA (Protección Universal contra las Enfermedades).

Criterios de exclusión:

1. ECOG PS 2,

2. Antecedentes médicos o evidencia de metástasis en el SNC en el examen físico, a menos que se trate adecuadamente (por ejemplo, metástasis en el SNC no irradiada, convulsiones no controladas con terapia médica estándar; los pacientes deben estar estables sin evidencia de progresión durante al menos 28 días antes de la inclusión),

3. Enfermedad local o localmente avanzada (estadio I a III),

4. Terapia antitumoral concomitante no planificada (por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida molecular, inmunoterapia),

5. Toxicidad no hematológica de grado ≥3 no resuelta relacionada con el régimen de quimioterapia previo (excluyendo la alopecia y la pigmentación de la piel),

6. Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (dosificación de uracilemia >16 ng/ml); los resultados de la dosificación de uracilemia deben estar disponibles antes de la inclusión,

7. Tratamiento con warfarina,

8. Tratamiento con cualquier otro producto medicinal de investigación (IMP) dentro de los 28 días previos a la inclusión,

9. Carcinomatosis sintomática con síntomas o ascitis oclusivos que requieran paracentesis,

10. Otra enfermedad grave y no controlada no maligna (por ejemplo, infección activa que requiera terapia sistémica, colocación de stent coronario o infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular en los 6 meses previos a la inclusión),

11. Infección aguda o crónica activa grave o no controlada,

12. Cirugía mayor dentro de los 28 días (4 semanas) previos a la inclusión,

13. Enfermedad gastrointestinal que podría interferir potencialmente con la absorción del fármaco del estudio,

14. Diabetes mellitus, hipertensión o arritmia cardíaca no controladas,

15. Enfermedad pulmonar intersticial o hipertensión pulmonar activa (o antecedentes de),

16. Evento cardiovascular adverso grave dentro de los 6 meses previos a la inclusión,

17. Angina inestable o grave, o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA,

18. Terapia inmunosupresora sistémica, excepto esteroides administrados de forma profiláctica o a dosis bajas crónicas (≤20 mg/día de equivalente de prednisona),

19. Radioterapia dentro de los 28 días (4 semanas) antes de la aleatorización, excepto para la paliación,

20. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza,

21. Evento trombembólico venoso profundo dentro de los 28 días (4 semanas) previos a la inclusión,

22. Coagulopatía clínicamente relevante conocida, diátesis hemorrágica o evento hemorrágico dentro de los 28 días (4 semanas) previos a la inclusión,

23. Enfermedad maligna distinta de mCRC,

24. Otra neoplasia concomitante o previa, excepto i/ carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, ii/ carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, iii/ cáncer en remisión completa durante >5 años,

25. Problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Nota: En pacientes que han recibido o están recibiendo bisfosfonatos intravenosos, se deben evitar los procedimientos dentales invasivos, si es posible.

Nota: Se requiere precaución al utilizar productos medicinales que son sustratos de la timidina quinasa humana, por ejemplo, zidovudina. Estos productos medicinales, si se utilizan de forma concomitante con trifluridina/tipiracil, pueden competir con el efector, trifluridina, por la activación mediante las timidina quinasas. Por lo tanto, cuando se utilicen productos medicinales antivirales que son sustratos de la timidina quinasa humana, se debe controlar la posible disminución de la eficacia del producto medicinal antiviral y se debe considerar la posibilidad de cambiar a un producto medicinal antiviral alternativo que no sea un sustrato de la timidina quinasa humana, como lamivudina, didanosina y abacavir.

Nota: Se desconoce si la trifluridina/tipiracil puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales también deben utilizar un método anticonceptivo de barrera.

26. Pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o que se sabe que son VIH positivos,

27. Virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) no tratados,

28. Administración concomitante de fenitoína profiláctica y vacuna de virus atenuado vivo, como la vacuna contra la fiebre amarilla, 28 días (4 semanas) antes del tratamiento,

29. Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del estudio por motivos geográficos, sociales o psiquiátricos,

30. Bajo régimen de protección legal (tutela, curatela, salvaguarda judicial) o decisión administrativa o incapacidad para dar el consentimiento.