Regorafenib (Reg) y Lorigerlimab (Lor), régimen RELO, en el tratamiento de pacientes de alto riesgo con cáncer colorrectal con enfermedad residual molecular oculta radiográficamente tras la finalización de la terapia definitiva establecida [ensayo ReLOAD].

Criterios de elegibilidad

• Confirmación histológica de CCRC
• Resección R0 de estadios II, III o IV de CCRC y finalización de todas las terapias adyuvantes planificadas.
• Ausencia de evidencia de enfermedad radiográfica dentro de los 28 días (antes o después) de un análisis positivo de ctDNA.
• Evidencia de enfermedad residual mínima (ERM), según se define por un análisis positivo de ctDNA. Los participantes pueden ser identificados para su inclusión con cualquier análisis de ctDNA certificado por el Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) para la detección de ERM. El estado de ERM se confirmará con el ensayo Signatera antes del inicio de la terapia (a menos que la prueba previa también se haya realizado con Signatera, en cuyo caso esta prueba no requerirá confirmación).
• Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos: ≥1.000/mcL
• Plaquetas: ≥100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Se permite una bilirrubina total (≤3 x LSN) si se documenta el síndrome de Gilbert.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT): ≤3 × LSN institucional (≤5 x LSN para los participantes con afectación hepática de su cáncer).
• Depuración de creatinina ≥40 mL/min. La depuración de creatinina (Dcr) puede medirse en una recolección de orina de 24 horas o estimarse mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de la siguiente manera: Dcr (mL/min) = \[(140 - edad) x (peso en kg) ÷ \[72 x (creatinina sérica en mg/dL)\] \[0,85 si es mujer\]
• Estado funcional ECOG (PS) de 0 o 1
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de regorafenib en estos participantes, los niños menores de 18 años están excluidos de este estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los efectos de RELO sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y dado que el regorafenib parece ser teratogénico en modelos animales, las mujeres en edad fértil (consulte la Política MDA CLN 1114) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis. Esto incluye a todas las participantes, desde el inicio de la menstruación (a partir de los 8 años) hasta los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:

• Postmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses consecutivos o más).
• Antecedentes de histerectomía o salpingo-ooforectomía bilateral.
• Insuficiencia ovárica (hormona folículo estimulante y estradiol en rango menopáusico, en mujeres que han recibido radioterapia pélvica total).
• Antecedentes de ligadura de trompas bilateral o algún otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

Los métodos de control de la natalidad aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (p. ej., píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, pareja/sujeto con vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones con espermicida. Abstenerse de tener relaciones sexuales durante toda la duración del ensayo y el período de eliminación del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos de control de la natalidad aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la administración.

Criterios de exclusión

• Tratamiento concurrente con un fármaco con el que los investigadores consideran que las interacciones son clínicamente significativas (según se describe en la sección 0). Procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática significativa dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio. Nota: si los participantes se sometieron a una cirugía importante, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
• Neuropatía periférica de grado 2 o superior según CTCAE v5.0.
• Terapia sistémica con agentes inmunosupresores dentro de los 7 días o uso de cualquier fármaco de investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del ensayo, excepto para los participantes que puedan estar recibiendo prednisona a baja dosis (específicamente, ≤10 mg de prednisona o equivalente dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Exposición previa a cualquier agente de bloqueo de puntos de control inmunitarios o cualquier otro agente inmunomodulador utilizado para la terapia antineoplásica del CCRC metastásico.
• Enfermedad maligna previa (distinta de la malignidad diana que se investigará en este ensayo) dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Recepción de cualquier trasplante de órganos, incluido el trasplante de células madre alogénicas (excepción: trasplantes que no requieren inmunosupresión, como el trasplante de cabello).
• Enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunostimulante. El estudio permitirá la terapia de reemplazo con tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para afecciones autoinmunes que estén bien controladas.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales (grado ≥ 3 NCICTCAE v5.0), cualquier antecedente de anafilaxia o antecedentes recientes (en los últimos 5 meses) de asma no controlada.
• Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa, como se indica a continuación: accidente cerebrovascular/ictus (<6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inclusión), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association Clase >II), miocarditis o arritmia cardíaca grave.
• Enfermedades clínicamente relevantes (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) y/o afecciones médicas no controladas que, en opinión del investigador, puedan afectar la tolerancia o la capacidad del sujeto para participar en el ensayo.
• No recuperación de cualquier otra toxicidad (distinta de la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario) relacionada con el tratamiento antineoplásico previo hasta ≤ grado 2 según CTCAE v5.0.
• Recepción de una vacuna de virus vivos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos). El paciente debe abstenerse de recibir vacunas de virus vivos durante 120 días después de la última dosis de lorigerlimab.
• Evidencia de cualquier infección bacteriana, viral (VIH, VHC o VHB activos), parasitaria o fúngica sistémica grave dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada mientras está incluido en el estudio, hasta la última visita de finalización del tratamiento (EOT).
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, neumonitis en curso o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal o sangrado gastrointestinal dentro de las 4 semanas, diverticulitis o exacerbación significativa dentro de las 4 semanas y pancreatitis aguda dentro de las 4 semanas.
• Proteinuria de grado > 3 (según CTCAE v5.0) (>3,5 g/24 horas).
• Hipertensión de grado > 3 (según CTCAE v5.0) (presión arterial sistólica > 160 o presión arterial diastólica > 100).
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento. Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales clínicamente significativos, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento. Se permite la participación de sujetos con hallazgos incidentales que hayan iniciado la anticoagulación y estén estables.
• Infección en curso de grado > 2 NCI-CTCAE v5.0.
• Tumores metastásicos o meníngeos sintomáticos.
• Presencia de una herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea.
• Procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal.