Seguridad y eficacia de canagliflozina en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años y ≤80 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado por escrito, independientemente del género.

2. Pacientes con cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente, incluyendo:

1. Pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado irresecable, recurrente o metastásico a distancia.

2. Pacientes con genotipos RAS/RAF de tipo salvaje y BRAF V600E en los tejidos tumorales.

3. Pacientes con cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) confirmada mediante pruebas de MSI.

4. Pacientes que hayan experimentado progresión de la enfermedad después de recibir al menos dos líneas de tratamiento estándar, o que no puedan tolerar los efectos secundarios tóxicos.

3. Según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1), los pacientes deben tener al menos una lesión diana con diámetros medibles (lesiones tumorales con un diámetro mayor ≥10 mm en la tomografía computarizada, lesiones de ganglios linfáticos con un diámetro menor ≥10 mm en la tomografía computarizada y un grosor de corte de no más de 5 mm). Las lesiones que hayan recibido tratamientos locales como radioterapia pueden utilizarse como lesiones diana después de que se confirme una progresión clara.

4. Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1, con un período de supervivencia esperado de ≥3 meses.

5. Los pacientes deben ser pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y cumplir con las indicaciones para canagliflozina; o los pacientes no deben tener diagnóstico de diabetes, ni antecedentes de diabetes tipo 1 o cetoacidosis diabética.

El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 se define como síntomas diabéticos típicos más glucosa en sangre aleatoria ≥11,1 mmol/L, o más glucosa en sangre en ayunas ≥7,0 mmol/L, o más glucosa en sangre 2 horas después de la carga en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) ≥11,1 mmol/L, o más HbA1c ≥6,5%. Para aquellos sin síntomas diabéticos típicos, se requiere un reexamen en otro día para la confirmación (excluyendo la glucosa en sangre aleatoria).

6. Buena función de los órganos principales, es decir, los indicadores de examen relevantes dentro de los 14 días antes de la aleatorización deben cumplir con los siguientes requisitos (sin transfusión de sangre o productos sanguíneos, sin el uso de factores estimulantes de la hematopoyesis y sin el uso de albúmina o productos sanguíneos):

• Análisis de sangre de rutina: Hemoglobina ≥80 g/L; recuento de neutrófilos >1,5 × 10⁹/L; recuento de plaquetas ≥90 × 10⁹/L.
• Análisis bioquímico: Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (límite superior del valor normal); alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) sérica ≤2,5 × LSN; creatinina sérica (Scr) ≤1,5 × LSN o tasa de depuración de creatinina ≥50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
• Tiempo de protrombina (TP), índice normalizado internacional (INR) ≤1,5 × LSN (a menos que se esté utilizando anticoagulación con warfarina).
• Evaluación por ecocardiograma Doppler: Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%.
• Función renal: eGFR ≥60 mL/min/1,73 m².
• Glucosa en sangre: HbA1c ≤9%.

7. Las pacientes en edad fértil (tanto hombres como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos médicos eficaces durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la administración del fármaco.

8. Índice de masa corporal (IMC) ≥18,5 kg/m² durante el período de cribado del estudio.

9. Si presenta complicaciones con hipertensión, la presión arterial debe controlarse a un nivel estable con otros medicamentos.

10. No debe tener antecedentes de enfermedad vascular periférica, neuropatía o úlceras del pie diabético.

11. Los pacientes participan voluntariamente en este estudio, firman el formulario de consentimiento informado, tienen buena adherencia y los pacientes y sus familias aceptan cooperar con el seguimiento de la supervivencia.

Criterios de exclusión:

1. Participación en otros ensayos clínicos con fármacos dentro de las 4 semanas.

2. Antecedentes de otros tumores, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma de células escamosas de la piel tratado, los tumores epiteliales de la vejiga u otros tumores malignos que hayan recibido tratamiento radical (al menos 5 años antes de la inclusión).

3. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central sintomáticas o de rápida progresión, metástasis pulmonares extensas que causan disnea o tumores que se acercan o invaden los principales vasos sanguíneos o nervios.

4. Síntomas o enfermedades cardíacas clínicas no controladas, como insuficiencia cardíaca de clase 2 o superior de la NYHA, angina inestable, infarto de miocardio dentro de 1 año o arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención.

5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

6. Pacientes con tuberculosis activa, infecciones bacterianas o fúngicas (≥ grado 2, según NCI-CTCAE 5.0) o infección por VIH.

7. Pacientes con antecedentes de abuso de drogas psicoactivas que no pueden ser 戒除 (abstenerse) o con trastornos mentales.

8. Sujetos con cualquier enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de enfermedades autoinmunes (incluyendo, entre otras: uveítis, enteritis, hipofisitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo; los sujetos con vitíligo o asma infantil que se haya remitido por completo y que no requiera intervención en la edad adulta pueden ser incluidos; los sujetos con asma que requieran intervención médica con broncodilatadores no deben ser incluidos).

9. Tratamiento previo con inhibidores de la SGLT2 (como dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina).

10. Uso prolongado de esteroides o uso combinado de insulina/sensibilizadores de la insulina.

11. HbA1c basal >10%, antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio dentro de los 5 años y comorbilidades no controladas.

12. Sujetas femeninas con planes de embarazo o sujetos masculinos cuyas parejas tengan planes de embarazo desde el período de cribado hasta 12 meses después de la medicación.

13. Pacientes con CRC con mutación conocida de BRAF V600E o pacientes con cáncer peritoneal.

14. Pacientes con diabetes tipo 1 o cetoacidosis diabética.

15. Antecedentes de enfermedad vascular periférica, neuropatía o úlceras del pie diabético.

16. Pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m²).

17. Pacientes con infecciones genitourinarias recurrentes dentro de los seis meses o que requieran tratamiento antiinfeccioso a largo plazo.

18. Pacientes con antecedentes de amputación de extremidad inferior, enfermedad vascular periférica grave o neuropatía.

19. Pacientes con hipotiroidismo no controlado.

20. Otras condiciones que el investigador considere inadecuadas para la inclusión.