Un estudio clínico para evaluar si un tratamiento experimental denominado BNT314, utilizado en combinación con otro tratamiento experimental, BNT327, y quimioterapia, es beneficioso y seguro para pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión principales:

• Presentar un adenocarcinoma de colon o recto irresecable confirmado histológicamente.
• Presentar inestabilidad microsatelital no alta (no MSI-H)/mCRC pMMR confirmada mediante una prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)/Comisión Europea (CE) o basada en pruebas locales.
• Presentar enfermedad medible definida por RECIST v1.1.
• Debe proporcionarse una muestra de tejido tumoral (fijado en formalina, incluido en parafina o láminas de tejido) obtenida antes de C1D1 para la inclusión en el estudio. Se prefiere una muestra tumoral obtenida recientemente. Si no es factible obtener una muestra tumoral reciente, los participantes pueden proporcionar tejido tumoral de archivo (obtenido hace menos de 2 años antes del tratamiento).
• Presentar un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Tener una esperanza de vida de ≥12 semanas.
• Presentar una función orgánica y de la médula ósea adecuada dentro de los ≤7 días previos al día 1, según se define en el protocolo.
• Haber cumplido un período de suspensión adecuado del tratamiento previo antes de la aleatorización/inclusión en el estudio, según se define en el protocolo.

Criterios de inclusión aplicables solo a cohortes específicas del protocolo:

• Haber recibido al menos dos líneas de terapia previas para la enfermedad metastásica.
• Haber presentado progresión tras la quimioterapia de primera línea, según se especifica en el protocolo.
• No haber recibido terapia sistémica previa para mCRC MSS/pMMR. Los participantes que recibieron quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia con fines curativos para la enfermedad no metastásica en el entorno neoadyuvante o adyuvante son elegibles para el estudio si la terapia se completó al menos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

Se aplican otros criterios de inclusión específicos de la cohorte.

Criterios de exclusión principales:

• mCRC MSI-H/deficiente en la reparación del desajuste confirmada (según prueba aprobada por la FDA/CE o basada en pruebas locales).
• Tratamiento previo con terapia dirigida a la molécula de adhesión de las células epiteliales o 4-1BB o inmunoterapia.
• Tratamiento previo con inhibidores de los puntos de control inmunitarios o anticuerpo bispecífico de ligando de muerte programada 1 (PD-[L]-1)/factor de crecimiento endotelial vascular.
• Ser candidato a tratamiento locorregional (incluida la resección quirúrgica, la radioterapia estereotáctica o la ablación tumoral) con potencial para inducir una respuesta completa o casi completa y un control tumoral prolongado (a veces descrito como de intención "radical"), según la evaluación del investigador.
• Presentar enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, según se especifica en el protocolo.
• Presentar una fracción de eyección ventricular izquierda <50% mediante ecocardiograma dentro de los 28 días previos a la aleatorización/inclusión en el estudio.
• Presentar derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico clínicamente no controlados que requieran drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada libre de células dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización/inclusión en el estudio.
• Presentar metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas y asintomáticas para los que no está indicada la terapia local según la práctica clínica estándar pueden ser elegibles si están neurológicamente estables y (si el investigador lo considera necesario). Los participantes con riesgo inminente de compresión de la médula espinal o enfermedad leptomeningea no son elegibles.
• Presentar toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto hasta el grado ≤1 o toxicidades de base que se han resuelto con secuelas (por ejemplo, traqueostomía, uso crónico de sonda de alimentación, hormonas de reemplazo), que se permiten si no están asociadas con un mayor riesgo de complicaciones, según la evaluación del investigador.
• Participantes en la Parte B o C que cumplan una de las siguientes condiciones:

• Tratamiento previo con terapias antineoplásicas (según se define en el protocolo) con toxicidad inusual, o
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), con pruebas realizadas según las directrices locales. Si no se realiza la prueba, la falta de actividad de la DPD debe ser evaluada para los participantes que no han recibido terapias antineoplásicas (según se define en el protocolo) en las líneas de tratamiento previas; la prueba debe realizarse según las directrices locales.
• Presentar antecedentes de otra neoplasia primaria en los últimos 2 años, excepto el cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, la enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa (se permite la terapia hormonal adyuvante para las neoplasias con bajo riesgo de recurrencia) o presentar una neoplasia adicional conocida que está en progresión o requiere tratamiento.
• Presentar antecedentes de obstrucción intestinal que requirió hospitalización en los últimos 3 meses antes de la primera dosis de IMP.
• Presentar excreción de proteínas en orina de 24 horas ≥1 g. Si la proteína en orina cualitativa es ≤1+, no se requiere una prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas.
• Presentar antecedentes de enfermedad autoinmune (miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple) con riesgo de exacerbación tras la inhibición de PD-L1 o presentar inmunodeficiencia (trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos). Los participantes con condiciones específicas del protocolo pueden ser elegibles.
• Presentar heridas, úlceras o fracturas óseas graves no cicatrizadas. Esto incluye antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal o várices esofágicas y gástricas, hemorragia gastrointestinal aguda para la cual debe transcurrir un intervalo de 6 meses antes de la inclusión en este estudio. Además, el participante debe haberse sometido a la corrección (o curación espontánea) de la perforación/fístula y/o del proceso subyacente que causa la fístula/perforación.
• Presentar evidencia de trastornos de la coagulación graves u otros riesgos significativos de hemorragia.

NOTA: Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.