Un estudio para determinar una dosis adecuada de ASP5834 en adultos con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

• El participante debe presentar un tumor sólido localmente avanzado (irresecable) o metastásico con una mutación documentada en el gen Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) G12V, G12D, G12C, G12R, G12A o G13D, o una amplificación de KRAS (número de copias ≥ 4), determinada mediante pruebas locales.
• Para un participante con una amplificación de KRAS documentada, solo se aceptarán aquellos que no presenten otras mutaciones concomitantes en KRAS o aquellos que presenten una mutación concomitante en KRAS G12V, G12D, G12C, G12R, G12A o G13D.
• Exclusivo para Europa (UE): Solo se podrán incluir participantes que tengan resultados locales previos.
• Para la parte de escalada de dosis de la monoterapia con ASP5834, se aceptan participantes con cualquier tumor sólido localmente avanzado (irresecable) o metastásico confirmado histológicamente. El participante debe haber recibido previamente terapia estándar en el entorno avanzado, y el investigador no considera que exista un beneficio clínico adicional al continuar con dicha terapia o el participante no es elegible para recibir terapias aprobadas estándar.
• Para la parte de expansión de dosis de la monoterapia con ASP5834, se aplican los siguientes criterios:
• [Cohorte(s) de expansión de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)] El participante debe presentar un PDAC localmente avanzado (irresecable) o metastásico confirmado histológicamente.
• [Cohorte(s) de expansión de PDAC] El participante debe presentar una mutación documentada en KRAS G12V, G12D, G12C, G12R, G12A o G13D, determinada mediante pruebas locales.
• [Cohorte(s) de expansión de PDAC] El participante debe haber recibido terapia estándar en el entorno avanzado, incluyendo terapia previa con un régimen basado en gemcitabina o un régimen basado en fluoropirimidina, o no ser elegible para estas terapias.
• [Cohorte(s) de expansión de PDAC] No se permiten más de 2 líneas de terapia sistémica previas en el entorno avanzado (nota: la terapia de mantenimiento no se considera una línea de terapia separada).
• [Cohorte(s) de expansión de PDAC] Para un participante que haya recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa y haya presentado recurrencia en o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia, la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante debe considerarse como un régimen en el entorno avanzado.
• [Cohorte(s) de expansión de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)] El participante debe presentar un CPNM localmente avanzado (irresecable) o metastásico confirmado histológicamente.
• [Cohorte(s) de expansión de CPNM] El participante debe presentar una mutación documentada en KRAS G12V, G12D, G12R, G12A o G13D, determinada mediante pruebas locales.
• [Cohorte(s) de expansión de CPNM] El participante debe haber recibido terapia estándar en el entorno avanzado, incluyendo quimioterapia previa basada en platino y terapia con inhibidores de puntos de control, o no ser elegible para estas terapias. Los participantes con alteraciones genómicas accionables (AGA) conocidas deben haber recibido previamente terapia con una terapia dirigida aprobada de acuerdo con los requisitos locales.
• [Cohorte(s) de expansión de CPNM] Para un participante que haya recibido terapia neoadyuvante o adyuvante previa y haya presentado recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia, la terapia neoadyuvante o adyuvante debe considerarse como un régimen en el entorno avanzado (para aquellos que recibieron terapia perioperatoria, todo el tratamiento debe considerarse como terapia en el entorno avanzado).
• [Cohorte(s) de expansión de CPNM] Para un participante con antecedentes de enfermedad en estadio III irresecable que recibió terapia multimodal previa y presentó recurrencia en o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia, la terapia multimodal debe considerarse como una terapia en el entorno avanzado. Si la quimiorradiación fue seguida de tratamiento con terapia con inhibidores de puntos de control sin progresión documentada entre la quimiorradiación y la terapia con inhibidores de puntos de control, todo el curso del tratamiento debe considerarse como terapia en el entorno avanzado.
• [Cohorte de expansión de otros tumores sólidos] El participante debe presentar un tumor sólido localmente avanzado (irresecable) o metastásico confirmado histológicamente, distinto de PDAC, cáncer colorrectal (CCR) o CPNM.
• [Cohorte de expansión de otros tumores sólidos] El participante debe presentar una mutación documentada en KRAS G12V, G12D, G12C, G12R, G12A o G13D, o una amplificación de KRAS (número de copias ≥ 4), determinada mediante pruebas locales.
• [Cohorte de expansión de otros tumores sólidos] El participante debe haber recibido terapia estándar previa en el entorno avanzado, y el investigador no considera que exista un beneficio clínico adicional al continuar con dicha terapia o no es elegible para recibir terapias aprobadas estándar.
• Para las partes de escalada de dosis y expansión de dosis de la terapia combinada con ASP5834, se aplican los siguientes criterios:
• [Partes de escalada de dosis y expansión de dosis del CCR] El participante debe presentar un adenocarcinoma del colon o recto localmente avanzado (irresecable) o metastásico confirmado histológicamente.
• [Partes de escalada de dosis y expansión de dosis del CCR] El participante debe presentar una mutación documentada en KRAS G12V, G12D, G12C, G12R, G12A o G13D, determinada mediante pruebas locales.
• [Partes de escalada de dosis y expansión de dosis del CCR] El participante debe haber recibido terapia estándar en el entorno avanzado, incluyendo terapia previa con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán y terapia anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), o no ser elegible para estas terapias.
• [Partes de escalada de dosis y expansión de dosis del CCR] Para un participante que haya recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante y haya presentado recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia, la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante debe considerarse como un régimen en el entorno avanzado.
• [Partes de escalada de dosis y expansión de dosis del CCR] El participante con cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de apareamiento (dMMR) también debe haber recibido previamente tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios o no ser elegible para estas terapias.
• El participante consiente en proporcionar una muestra tumoral en un bloque de tejido o en portaobjetos seriales sin tinción, o una biopsia tumoral basal obtenida después del último tratamiento intervencional, pero no más de 90 días antes del inicio de la intervención del estudio. El participante también consiente en proporcionar una biopsia tumoral durante el período de tratamiento, según se indica en los programas de evaluación. Si un participante no puede proporcionar una muestra tumoral o someterse a un procedimiento de biopsia tumoral basal no más de 90 días antes del inicio de la intervención del estudio, póngase en contacto con el médico responsable. Se recomienda encarecidamente la presentación de una muestra de tejido tumoral de archivo al laboratorio central, además de la muestra basal.
• El participante debe tener al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
• El participante debe tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Los eventos adversos (EA) del participante (excluyendo la alopecia) de la terapia antitumoral previa deben haber mejorado a Grado 1 o al estado basal al menos 14 días antes del inicio de la intervención del estudio. Se pueden permitir las toxicidades persistentes de Grado 2 o superior de la terapia antitumoral previa que se consideren clínicamente irreversibles, si no están descritas de otra manera en los criterios de exclusión Y existe acuerdo para permitirlo tanto por parte del investigador como del patrocinador.
• El participante debe tener una función orgánica adecuada, según lo indicado por los valores de laboratorio (si un participante ha recibido una transfusión de sangre reciente, las pruebas de laboratorio deben obtenerse ≥ 14 días después de cualquier transfusión de sangre).
• La participante no debe estar embarazada, confirmado por una prueba de embarazo y una evaluación médica mediante entrevista, y debe cumplir al menos 1 de las siguientes condiciones:
• No ser una mujer con capacidad de reproducción (WOCBP).
• Ser una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días previos al día 1 y que acepte seguir la guía de anticoncepción desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• La participante no debe estar amamantando o lactando al inicio del estudio y durante todo el período de estudio, y durante 6 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• La participante no debe donar óvulos al inicio de la administración de la intervención del estudio y durante todo el período de estudio, y durante 6 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• El participante masculino debe aceptar utilizar anticonceptivos con su(s) pareja(s) en edad fértil (incluida la pareja lactante) durante el período de tratamiento y durante 3 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• El participante masculino debe aceptar permanecer abstinente o utilizar un preservativo con su(s) pareja(s) embarazada(s) durante la duración del embarazo, durante todo el período de estudio y durante 3 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• El participante masculino no debe donar esperma durante el período de tratamiento y durante 3 meses después de la administración final de la intervención del estudio.
• El participante acepta no participar en otro estudio intervencional mientras recibe la intervención del estudio en el presente estudio/participa en el presente estudio.

Criterios de exclusión: * El participante presenta metástasis sintomáticas o no tratadas en el sistema nervioso central (SNC). Los participantes con metástasis en el SNC estables, asintomáticas y tratadas son elegibles.

• El participante presenta enfermedad leptomeningea como manifestación de la neoplasia actual.
• El participante presenta otra neoplasia previa activa (es decir, que requiere tratamiento o intervención) en los últimos 2 años, diferente de la neoplasia primaria para este estudio, excepto las neoplasias locales que han sido aparentemente curadas, como el cáncer de piel basal o de células escamosas, el cáncer superficial de vejiga o el carcinoma in situ del cuello uterino o la mama, que están permitidos.
• El participante presenta hepatitis B activa (incluida la hepatitis B aguda o crónica) o virus de la hepatitis C (VHC) (se detecta ácido ribonucleico (ARN) mediante un ensayo cualitativo). No se requiere la prueba de ARN del VHC en los participantes con resultados negativos en la prueba de anticuerpos del VHC.
• El participante tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con complicaciones relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). No se requiere la prueba del VIH, a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• El participante ha tenido un infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio o actualmente presenta una enfermedad no controlada, que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad cardíaca clínicamente significativa, angina inestable, arritmia cardíaca (incluida, entre otras, fibrilación auricular no controlada, restauración reciente del ritmo después de la fibrilación auricular, trastorno de la conducción clínicamente significativo en los 6 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio o arritmias ventriculares), uso obligatorio de un marcapasos cardíaco o síndrome de QT largo.
• Frecuencia cardíaca en reposo < 50 lpm en la evaluación inicial, a menos que sea clínicamente apropiado (por ejemplo, participante en buena forma física) y se considere que no es clínicamente significativo.
• Antecedentes familiares conocidos de muerte súbita cardíaca antes de los 50 años.
• Hipopotasemia que no se corrige dentro del rango normal institucional antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Participantes con alteraciones electrolíticas clínicamente significativas (por ejemplo, hipomagnesemia o hipocalcemia) que no se corrigen dentro del rango normal institucional antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante se ha sometido a una cirugía mayor en los 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante presenta eventos neurológicos agudos (por ejemplo, hemorragia intracraneal o subaracnoidea, accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico) en los 6 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante ha recibido radioterapia (incluida la radiocirugía estereotáctica) en los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• El participante ha recibido previamente agentes dirigidos a KRAS (incluidos, entre otros, inhibidores dirigidos a KRAS, degradadores, terapias de ARN de interferencia \[ARNai\], vacunas y terapias celulares), con las siguientes excepciones:

• En la parte de escalada de dosis, un participante con cáncer de páncreas (PDAC) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que haya recibido previamente RMC-6236 o RMC-9805, o un participante con NSCLC que haya recibido previamente inhibidores de KRAS G12C pero ningún otro agente dirigido a KRAS, será elegible.
• El participante presenta una infección activa que requiere cualquier agente antiinfeccioso sistémico en los 14 días anteriores a la intervención del estudio.
• Se espera que el participante requiera otra forma de terapia antineoplásica mientras esté en tratamiento en el estudio.
• El participante requiere tratamiento con fármacos concomitantes que son inhibidores o inductores potentes o moderados de la familia de citocromos P450, subfamilia 3, subfamilia A (CYP3A).
• El participante ha recibido alguna terapia de investigación en los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la evaluación inicial.
• El participante presenta alguna condición que lo hace inadecuado para la participación en el estudio.
• El participante presenta una hipersensibilidad conocida o sospechada a la(s) intervención(es) del estudio especificadas en el protocolo o a cualquier componente de la formulación utilizada.
• El participante presenta un intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) (electrocardiograma (ECG) único) de > 450 mseg (hombres) o > 470 mseg (mujeres) durante la evaluación inicial.
• El participante presenta una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50% según lo evaluado por ecocardiograma (ECO) (o adquisición multigate (MUGA)) realizado en la evaluación inicial.
• Participante con antecedentes conocidos de una mutación adquirida de KRAS G12V, G12D, G12C, G12R, G12A o G13D o amplificación de KRAS identificada como un mecanismo de resistencia a la terapia sistémica previa (nota: si un participante tiene más de 1 alteración relevante de KRAS \[mutación de KRAS G12V, G12D, G12C, G12R, G12A o G13D o amplificación de KRAS\], solo aquellas con antecedentes conocidos de resistencia adquirida a todas las alteraciones relevantes de KRAS se excluirían). No se excluirá al participante si no se sabe si la(s) alteración(es) de KRAS se adquirieron como un mecanismo de resistencia.
• ÚNICO para la UE: No se permitirá la participación de un participante que sea objeto de alguna medida de protección legal en virtud de la legislación local.
• El participante tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o presenta neumonitis/EPI actual. Tenga en cuenta que un participante con infecciones pulmonares resueltas es elegible.
• \[Terapia combinada ASP5834] El participante había interrumpido previamente el tratamiento con panitumumab debido a toxicidad o intolerancia a panitumumab.