Terapia estándar de segunda línea con ongericimab y toripalimab en cáncer colorrectal pMMR/MSS: un ensayo de fase II de un solo brazo.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos de entre 18 y 75 años (incluidos los 18 y los 75 años) en el momento de firmar el consentimiento informado, independientemente del sexo.

2. Cáncer colorrectal o rectal histológicamente confirmado MSS/pMMR, que ha progresado tras la terapia combinada de primera línea basada en fluoropirimidinas (incluida la progresión durante la terapia de mantenimiento). Si se recibió FOLFOXIRI en primera línea, no se permite la evaluación inicial; si la progresión ocurrió durante la terapia neoadyuvante/adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis, se considera un fracaso del tratamiento de primera línea, y el paciente es elegible para la inclusión.

3. Puntuación de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Supervivencia prevista ≥ 12 semanas.

5. Al menos 1 lesión medible según los criterios de evaluación RECIST 1.1.

6. Función orgánica adecuada.

7. Los sujetos femeninos o masculinos con potencial de fertilidad deben aceptar no tener planes de concepción dentro de los 6 meses posteriores al final de la última dosis durante el período del estudio y estar dispuestos a utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces junto con sus parejas. Para las sujetas femeninas con potencial de fertilidad, la prueba de embarazo en suero debe ser negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, y deben estar en período de lactancia.

8. Ser capaz de proporcionar un formulario de consentimiento informado firmado, incluido el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el Formulario de Consentimiento Informado (FCI) y en este protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de metástasis leptomeníngeas; presencia de metástasis cerebrales activas, definidas como no tratadas y/o con síntomas clínicos, o que requieran glucocorticoides o fármacos antiepilépticos para controlar los síntomas relacionados. Para aquellos que hayan recibido tratamientos locales como cirugía o radioterapia, si la evaluación de imagen del período de cribado no muestra evidencia de progresión durante al menos cuatro semanas y los síntomas desaparecen (excepto por los signos o síntomas residuales relacionados con la metástasis cerebral), no se necesita tratamiento con glucocorticoides durante al menos 2 semanas, y las toxicidades agudas relacionadas con los tratamientos anteriores se han resuelto, se permite la inclusión.

2. Presencia de derrame pleural, derrame peritoneal o derrame pericárdico con síntomas clínicos o que requieran un manejo repetido (como punción o drenaje).

3. Antecedentes de trastornos de inmunodeficiencia, incluida la detección positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o un trasplante de órganos alogénicos o un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas conocido.

4. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares graves, que incluyen, entre otras: infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, angina de pecho grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase de función cardíaca NYHA ≥ 2), arritmia supraventricular o ventricular grave, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica, cualquier evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso de grado 3 o superior, accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular.

5. Presencia de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco.

6. Infección grave dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (CTCAE 5.0 ≥ grado 2), como neumonía grave que requiere hospitalización, bacteriemia, complicaciones infecciosas, etc.; infección activa que requiere tratamiento intravenoso antiinfeccioso o fiebre inexplicable > 38,5 °C dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (según el criterio del investigador; la fiebre causada por el tumor en el sujeto puede ser incluida).

7. Presencia de tuberculosis activa, hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo y ADN-VHB superior al límite inferior de detección del centro de investigación), hepatitis C (HCV Ab positivo y ARN-VHC superior al límite inferior de detección del centro de investigación).

8. Antecedentes de otro tumor maligno primario, excepto aquellos que hayan recibido un tratamiento radical antes de la primera administración de la intervención del estudio, no tengan enfermedad activa conocida (durante más de 5 años) y tengan un bajo riesgo de recurrencia (como el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que han recibido tratamiento curativo).

9. Las siguientes situaciones no permiten la evaluación inicial:

1. La evaluación de imagen del período de cribado muestra que el tumor rodea vasos sanguíneos importantes o tiene necrosis y cavidad evidentes, y el investigador considera que puede causar riesgo de hemorragia;

2. Signos o síntomas clínicos de obstrucción intestinal y/o obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco, incluida la obstrucción incompleta relacionada con la enfermedad subyacente;

3. Presencia de heridas graves, no cicatrizadas o rotas, úlceras activas o fracturas no tratadas;

4. Hemoptisis clínicamente significativa (≥ 1/2 cucharadita) o hemorragia tumoral por cualquier motivo dentro del mes anterior a la primera administración del fármaco;

5. Presencia de hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), o antecedentes de emergencia hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;

6. Otras situaciones que el investigador considere que no son adecuadas para recibir quimioterapia oral.

10. La toxicidad previa del tratamiento antineoplásico no se ha resuelto al grado 1 especificado en CTCAE 5.0 o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión. Excepto en los siguientes casos: si el investigador considera que la toxicidad relacionada está bien controlada y no afecta la seguridad y el cumplimiento del sujeto con el fármaco del estudio, se permite la evaluación inicial.

11. Ocurrencia previa de eventos adversos relacionados con el fármaco que condujeron a la interrupción permanente del fármaco durante el tratamiento con bevacizumab y fármacos similares.

12. Recibió los siguientes fármacos o tratamientos antes de la primera administración del fármaco:

1. Recibió quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia y otros tratamientos antineoplásicos dentro de los 21 días anteriores a la primera administración del fármaco; recibió fluoropirimidinas orales, fármacos dirigidos a moléculas pequeñas, vacunas antineoplásicas y administración intravesical (como BCG para el cáncer de vejiga) dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco; inició radioterapia paliativa para lesiones dolorosas dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco;

2. Se sometió a una biopsia con aguja u otras cirugías menores (excluyendo la colocación de dispositivos de acceso vascular) dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco;

3. Sujetos que utilizaron corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg de equivalente de prednisona por día) u otros inmunosupresores para el tratamiento sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco; se permite la inhalación o el uso local de corticosteroides o medicamentos preventivos (como para la reacción por infusión/reacción de hipersensibilidad);

4. Recibió alguna vacuna viva o atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco, o necesita recibir vacunas vivas durante el período del estudio.

13. Utilizó terapia antiplaquetaria o terapia anticoagulante con fines terapéuticos dentro de los 10 días anteriores a la primera administración del fármaco.

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

15. Presencia de otras enfermedades físicas o mentales graves o alteraciones en los análisis de laboratorio, que puedan aumentar el riesgo de participar en el estudio, afectar al cumplimiento del tratamiento o interferir con los resultados del estudio, y que el investigador considere que no son adecuadas para participar en el estudio.