Seguridad y eficacia de los linfocitos infiltrantes tumorales "metabólicamente potenciados" (Meta10-TIL) para el tratamiento de tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• El paciente o su tutor legal firma voluntariamente el consentimiento informado.
• Edad >18 años y ≤70 años, hombre o mujer.
• Pacientes con tumores sólidos avanzados que han sido confirmados por histopatología o citología y que han recibido al menos un tratamiento de primera línea:

1. Cáncer cervical recurrente/metastásico/persistente (persistente se define como progresión de la enfermedad después del tratamiento inicial), incluido el carcinoma de células escamosas (CCE), el carcinoma adenoescamoso (CAE) y el adenocarcinoma (CA), y que no son candidatos para cirugía curativa y/o radioterapia:

1. Cáncer cervical recurrente/metastásico/persistente con fracaso previo (progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable) de al menos 1, pero no más de 3, terapias sistémicas;

2. Se define terapia sistémica como cualquier régimen de quimioterapia o combinación de quimioterapia recomendado por las guías utilizadas para el cáncer cervical;

3. La quimioterapia o la quimiorradioterapia administrada como terapia neoadyuvante o adyuvante no se considera una línea de terapia sistémica previa.

2. O, clasificado como cáncer cervical en estadio IV según los criterios de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO 2018) (los estudios han demostrado que los pacientes con cáncer en estadio temprano pueden tener mejores resultados después de la terapia con TIL. Después de confirmar una eficacia significativamente superior en comparación con los productos TIL comercializados, los investigadores pueden relajar los criterios de estadificación según su criterio);

3. Tumores hepáticos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (incluido el carcinoma hepatocelular, el colangiocarcinoma intrahepático y el cáncer hepático metastásico):

1. Para el carcinoma hepatocelular (CHC), clasificado como estadio C o estadio B de la Clasificación del Cáncer Hepático de Barcelona (BCLC) no apto para terapia local o que progresó después de la terapia local;

2. Para el cáncer hepático localmente avanzado, los pacientes deben haber fracasado al menos con las terapias sistémicas de primera línea recomendadas por las guías (progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable);

3. Los pacientes con colangiocarcinoma intrahepático irresecable deben haber fracasado al menos con 1, pero no más de 3, terapias sistémicas previas recomendadas por las guías (progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable);

4. El cáncer hepático metastásico no apto para cirugía curativa según la estadificación TNM (tumor, ganglios, metástasis) del tumor primario; para el cáncer hepático metastásico, los pacientes deben haber fracasado al menos con 2, pero no más de 3, terapias sistémicas recomendadas por las guías (progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable);

5. Función hepática con puntuación Child-Pugh ≤7;

6. O pacientes que, según el criterio del investigador, no son aptos para los tratamientos estándar existentes o que se niegan al tratamiento estándar.

4. Tumores sólidos avanzados que han progresado después de una terapia estándar previa o son intolerantes a la toxicidad, para los cuales actualmente no hay opciones de tratamiento estándar disponibles, o por otras razones no pueden recibir el tratamiento estándar actual, incluidos, entre otros, el cáncer de mama triple negativo primario o metastásico (CMTN), el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) (excluyendo los tumores neuroendocrinos o los tipos mixtos con >10% de componentes neuroendocrinos), el cáncer de ovario (CO), el cáncer de cabeza y cuello (CHC) y el cáncer colorrectal (CCR).

• El sujeto tiene lesiones residuales adecuadas para la resección quirúrgica (≥1,5 cm) o la biopsia (muestras de biopsia con aguja gruesa: ≥4 punciones con una aguja de 16G o ≥6 punciones con una aguja de 18G) para generar linfocitos infiltrantes tumorales (TIL). Para los sujetos con cáncer cervical, se acepta tejido tumoral que cumpla con ≥0,5 cm de diámetro o ≥400 mm³ de volumen. El tejido tumoral fresco para la producción de TIL debe obtenerse preferiblemente de los ganglios linfáticos metastásicos proximales o de la periferia de las lesiones tumorales. La lesión muestreada no ha recibido terapia local (por ejemplo, radioterapia, ablación por radiofrecuencia, virus oncolíticos, etc.) o dichas intervenciones ocurrieron ≥3 meses antes y la lesión progresó después del tratamiento local;
• Se espera una esperanza de vida ≥3 meses;
• Después de la resección/punción del tumor, el sujeto debe tener al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1) para la evaluación de la eficacia;
• El estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) fue de 0-1 (los sujetos con metástasis cerebrales estables requieren la evaluación del investigador);
• Función orgánica adecuada:

1. Hematológica (sin transfusiones, infusiones de plaquetas o soporte con factores de crecimiento [excepto eritropoyetina recombinante] dentro de los 7 días previos a la inscripción):

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1 x 10^9/L;

2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥80 x 10^9/L;

3. Hemoglobina (Hb) ≥90,0 g/L;

2. Química sanguínea:

1. Depuración de creatinina estimada ≥40 mL/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault);

2. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 veces el límite superior de la normalidad (LSN);

3. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 veces el LSN;

4. Bilirrubina total (BT) ≤2 mg/dL (sujetos con síndrome de Gilbert-Meulengracht ≤3 mg/dL);

5. AST y ALT séricas ≤5 veces el LSN (sujetos con metástasis hepáticas);

3. Reserva pulmonar adecuada definida como ≤disnea de grado 1 y saturación de oxígeno >91% en aire ambiente;

4. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥45% mediante ecocardiografía o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA), con estabilidad hemodinámica;

• Según el criterio del investigador, el sujeto debe haberse recuperado de las toxicidades de la terapia antitumoral previa hasta el grado 1 o inferior (excepto por toxicidades específicas de grado 2 o inferior que se consideran irreversibles en un corto período de tiempo, según el criterio del investigador, por ejemplo, alopecia) y ser apto para la quimioterapia de acondicionamiento y la terapia con TIL;
• Los sujetos con diarrea o colitis de grado ≥2 documentada por la terapia previa con inhibidores del punto de control inmunitario deben estar asintomáticos durante ≥6 meses antes de la resección del tumor, con colonoscopia normal (evaluación visual) después de la inmunoterapia (excluyendo a los pacientes con cáncer colorrectal);
• Los sujetos con endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario (por ejemplo, hipotiroidismo) pueden participar si están estables durante ≥6 semanas y se controlan con terapia de reemplazo hormonal (no corticosteroide);
• Las mujeres en edad fértil y todos los sujetos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces en el momento del consentimiento informado y continuar durante 1 año después de la infusión de Meta10-TIL.

Criterios de exclusión:

• Presencia solo de metástasis óseas.
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) (excepto por metástasis cerebrales estables que no requieren medicación o dependencia de esteroides durante ≥3 meses).
• Uso de medicina herbal china o productos botánicos con indicaciones antitumorales dentro de 1 semana antes del acondicionamiento.
• Terapia con corticosteroides sistémicos (≥10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de 2 semanas antes del acondicionamiento (excluyendo la terapia inhalada, tópica o de reemplazo fisiológico).
• Sujetos que se han sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la inscripción (según lo evalúe el investigador) o que tienen programada una cirugía mayor durante el estudio (excluyendo la cirugía programada para la preparación de Meta10-TIL); la cirugía mayor se refiere a las cirugías de grado 3 y 4 según lo definido por las Medidas Administrativas de China para la Aplicación Clínica de la Tecnología Médica (en vigor a partir del 1 de mayo de 2009).
• Antecedentes de otras neoplasias dentro de los 3 años previos al cribado o neoplasias concurrentes (excepto por neoplasias tratadas localmente sin riesgo de recurrencia durante ≥1 año, por ejemplo, cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga).
• Cualquier forma de trastorno de inmunodeficiencia primaria (por ejemplo, inmunodeficiencia combinada grave [IDCG] o síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).
• Antecedentes de trasplante de órganos.
• Hepatitis B activa (HBsAg positivo o anti-HBc positivo con ADN-VHB >1000 copias/mL) o hepatitis C (HCV-ARN positivo).
• Anticuerpo anti-VIH positivo o anticuerpo anti-sífilis positivo.
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (por ejemplo, hemocultivo positivo ≤72 horas antes de la infusión de Meta10-TIL).
• Pacientes que han recibido una vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas previas al acondicionamiento.
• Angina inestable y/o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la firma del consentimiento informado; eventos trombóticos no controlados, hemorragias graves o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 12 meses previos a la firma del consentimiento informado.
• Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluida la epilepsia o la demencia.
• Antecedentes de hipersensibilidad a fármacos (por ejemplo, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2, componentes de Meta10-TIL, gentamicina, etc.).
• Alto riesgo de hemorragia según la evaluación del investigador, incluidos, entre otros: invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (por ejemplo, arteria carótida, vena yugular, arteria bronquial); otros factores de alto riesgo (por ejemplo, fístula, lesiones cavitarias, antecedentes de hemorragia previa [≤60 días]).
• Pacientes que han recibido otras terapias experimentales dentro de los 30 días previos a la firma del consentimiento informado.
• Otras afecciones que, según el criterio del investigador, hacen que el sujeto no sea apto para el estudio (por ejemplo, eventos adversos de grado ≥3 en la inmunoterapia previa).