Estudio de fase II, abierto, multicéntrico, para evaluar la eficacia y la seguridad de HLX43 (un anticuerpo monoclonal conjugado [ADC] anti-PD-L1) en sujetos con cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

• Que comprenda completamente el contenido, el proceso y las posibles reacciones adversas del estudio antes de su inicio, y que firme el formulario de consentimiento informado (FCI); que participe voluntariamente en el estudio; que pueda completar el estudio según los requisitos del protocolo;
• Que tenga una edad ≥ 18 años Y ≤ 75 años en el momento de firmar el FCI, independientemente de su sexo;
• Cáncer colorrectal avanzado confirmado histológica o citológicamente.
• Cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico que haya presentado fracaso o progresión después de al menos un tratamiento sistémico estándar para el cáncer colorrectal en el pasado, o que haya experimentado toxicidad intolerable (CTCAE ≥ grado 3), o que presente contraindicaciones para el tratamiento estándar y no sea candidato para un tratamiento radical.
• Al menos una lesión medible según RECIST 1.1 dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización;
• Sujetos que acepten proporcionar muestras de tejido tumoral archivado que cumplan con los requisitos de las pruebas (ya sea de la cirugía o biopsia más reciente, preferiblemente dentro de los 2 años) o que acepten someterse a una biopsia para obtener tejido tumoral para las pruebas de expresión de PD-L1;
• Deben cumplirse las siguientes condiciones en relación con el momento de la primera administración del producto de investigación: al menos 3 semanas (o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto) desde la cirugía mayor, el tratamiento con dispositivos médicos, la radioterapia locorregional (excepto la radioterapia paliativa para lesiones óseas), la quimioterapia citotóxica, la inmunoterapia o la terapia con productos biológicos; al menos 2 semanas desde la terapia hormonal o la terapia dirigida con moléculas pequeñas; al menos 1 semana desde la administración de la medicina tradicional china para indicaciones contra el cáncer o cirugía menor; y recuperación de las reacciones adversas inducidas por el tratamiento hasta el grado ≤ 1 (CTCAE v5.0, excepto la neurotoxicidad periférica de grado 2 y la alopecia);
• Puntuación ECOG de 0-1 dentro de la semana previa a la aleatorización;
• Esperanza de vida > 3 meses;
• Funciones orgánicas adecuadas, según lo confirmado por las pruebas de laboratorio dentro de la semana previa a la aleatorización (no se permite la transfusión de sangre ni el tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días previos a la primera dosis).
• Los sujetos masculinos y femeninos con potencial de fertilidad deben aceptar utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del producto de investigación; las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo dentro de los 7 días previos a la inclusión.

Criterios de exclusión:

• Radioterapia radical dentro de los 3 meses previos a la primera dosis;
• Antecedentes de cualquier segunda neoplasia maligna dentro de los 2 años previos a la aleatorización, excepto las neoplasias malignas en etapa temprana (carcinoma in situ o tumores en etapa I) que hayan recibido tratamiento radical, como el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata localizado, el carcinoma ductal in situ de la mama y el carcinoma papilar de tiroides;
• Antecedentes de eventos adversos que conduzcan a la interrupción permanente de la inmunoterapia, o aparición de neumonitis o miocarditis relacionada con el sistema inmunitario de grado ≥ 2 durante la inmunoterapia previa;
• Presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis incontrolables que requieran drenaje repetido;
• Hemorragia gastrointestinal activa (grado ≥ 2 según los Criterios de Terminología General para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [CTCAE] 5.0).
• Presencia de compresión de la médula espinal o metástasis clínicamente activas en el sistema nervioso central (refiriéndose a metástasis no tratadas o sintomáticas, o metástasis que requieran corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados), meningitis carcinomatosa. Los sujetos que hayan recibido previamente tratamiento para metástasis cerebrales (como radioterapia de todo el cerebro o radioterapia estereotáctica cerebral) pueden ser elegibles, siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas y no presenten evidencia de progresión de la metástasis cerebral en las imágenes;
• Sujetos con antecedentes actuales o previos de alteración pulmonar clínicamente significativa debido a comorbilidades pulmonares, que incluyen, entre otras, cualquier enfermedad pulmonar subyacente (por ejemplo, embolia pulmonar dentro de los 3 meses previos a la primera dosis, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis relacionada con fármacos y derrame pleural dentro de los 3 meses previos a la primera dosis), cualquier enfermedad autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria que pueda afectar a los pulmones (es decir, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis), neumonectomía previa que pueda interferir con la detección y el manejo de la posible toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco, o antecedentes de neumonitis por radiación dentro de los 6 meses;
• Pacientes con cualquier síntoma o enfermedad cardiovascular y cerebrovascular clínicamente mal controlados, que incluyen, entre otros: (1) insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la NYHA o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%; (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses (excepto infarto lacunar, isquemia cerebral leve o accidente isquémico transitorio); (4) arritmia mal controlada (incluidos intervalos QTc ≥ 470 ms) (los intervalos QTc se calculan mediante la fórmula de Fridericia); (5) hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg después del tratamiento activo);
• Pacientes con enfermedades infecciosas sistémicas activas que requieran antibióticos intravenosos o con tuberculosis activa dentro de los 2 semanas previos a la aleatorización;
• Pacientes que hayan utilizado inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP2D6 o CYP3A dentro de los 2 semanas previos a la aleatorización;
• Pacientes que hayan recibido corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalente de un fármaco similar) u otros inmunosupresores dentro de los 2 semanas previos a la aleatorización; Excepto: pacientes tratados con corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales e inhalados; uso profiláctico a corto plazo de corticosteroides para agentes de contraste, etc.;
• Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o sospechosas conocidas. Los pacientes con hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben terapia de reemplazo hormonal tiroideo y aquellos con diabetes mellitus tipo 1 controlada con terapia con insulina pueden ser elegibles para ser incluidos;
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas o vacunas atenuadas vivas dentro de los 4 semanas previos a la aleatorización;
• Pacientes que tengan antecedentes conocidos de anafilaxia a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales o que sean alérgicos a cualquier componente de la formulación del producto de investigación;
• Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo u otras inmunodeficiencias adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos;
• Pacientes con infección activa por VHB o VHC o coinfección por VHB/VHC;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• Pacientes que no son aptos para participar en este estudio clínico debido a cualquier anomalía clínica o de laboratorio u otras razones según lo evalúe el investigador.