Estudio clínico para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia preliminar de SYS6045 en pacientes con tumores sólidos malignos avanzados HER2-positivos, que expresen o presenten mutaciones en el gen HER2.

Criterios de inclusión:

1. Edad: ≥18 años.

2. Estado funcional ECOG: 0-1.

3. Requisitos de las lesiones tumorales:

Fase de escalada de dosis: Al menos una lesión evaluable según RECIST v1.1. Fase de expansión de farmacocinética y fase II (estudio de expansión de dosis): Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

4. Esperanza de vida: ≥3 meses.

5. Función orgánica adecuada (confirmada por pruebas de laboratorio dentro de los 14 días previos a la inclusión, sin transfusión ni soporte con factores de crecimiento hematopoyéticos):

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L. Recuento de plaquetas (PLT) ≥100 × 10⁹/L. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L. Bilirrubina total (BT) ≤1,5 × LSN (≤3 × LSN para los participantes con metástasis hepáticas o carcinoma hepatocelular). ALT/AST ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para los participantes con metástasis hepáticas o carcinoma hepatocelular). Creatinina sérica (Cr) <1,5 × LSN. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN; razón normalizada internacional (RNI) ≤1,5 × LSN.

6. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI): ≥50% durante el cribado.

7. Los hombres y mujeres fértiles deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos fiables (anticonceptivos hormonales, métodos de barrera o abstinencia) con sus parejas durante el ensayo y durante ≥7 meses después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de los 7 días previos a la inclusión.

8. Capacidad para comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado. Criterios de inclusión adicionales para la fase I (fase de escalada de dosis).

9. Tumores sólidos avanzados/irresecables o metastásicos confirmados histológica o citológicamente.

10. Tumores sólidos avanzados HER2-positivos, HER2-expresantes o HER2-mutados confirmados por un laboratorio local (excluyendo el cáncer de pulmón; la positividad de HER2 en el cáncer de pulmón requiere la confirmación en un laboratorio central). Se requiere un fracaso previo de ≥1 línea de terapia estándar.

Nota: La terapia estándar se define como el tratamiento según las guías, el consenso o los estándares de la práctica clínica establecidos. El fracaso del tratamiento se define como la progresión de la enfermedad o la recurrencia/metástasis tumoral durante o después de la terapia.

Criterios de inclusión adicionales para la fase I (fase de expansión de farmacocinética).

11. Tumores sólidos avanzados/irresecables o metastásicos confirmados histológica o citológicamente.

12. Tumores sólidos avanzados HER2-anormales, HER2-expresantes o HER2-mutados confirmados por un laboratorio local (Nota: para el cáncer de pulmón, las alteraciones genéticas de HER2 pueden aceptarse en función de los informes locales, sujeto a la revisión y aprobación del patrocinador. Las pruebas de HER2 IHC/FISH para el cáncer de pulmón requieren la confirmación en un laboratorio central).

• Criterios específicos para la cohorte de cáncer de mama: cáncer de mama avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Cáncer colorrectal avanzado/irresecable o metastásico: cáncer colorrectal avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente, HER2-anormal (incluida la amplificación, la sobreexpresión o la mutación).
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/irresecable o metastásico: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente, HER2-anormal.

Criterios de inclusión adicionales para la fase II (estudio de expansión de dosis).

13. Progresión documentada de la enfermedad o intolerancia a la terapia antitumoral sistémica más reciente, según la evidencia radiológica y/o patológica.

14. Tumores sólidos avanzados HER2-positivos, HER2-expresantes o HER2-mutados confirmados por un laboratorio local (Nota: para el cáncer de pulmón, la positividad de HER2 requiere la confirmación en un laboratorio central), con un fracaso previo de al menos una línea de terapia estándar.

• Cohorte 2a (cáncer de mama HER2-positivo): cáncer de mama avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente, con un fracaso previo de ≥2 líneas de terapia estándar.
• Cohorte 2b (cáncer de mama HER2-positivo): cáncer de mama avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente, con un fracaso previo de ≥1 línea de terapia estándar.
• Cohorte 2c (cáncer colorrectal HER2-positivo): cáncer colorrectal avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Cohorte 2d (cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) HER2-positivo): cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Cohorte 2e (otros tumores sólidos, excluyendo los tipos anteriores): tumores sólidos avanzados/irresecables o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (excluyendo mama, colorrectal y CPNM), con expresión de HER2 o mutación de HER2.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con ADC dirigido a HER2 que contenga una carga de inhibidor de la topoisomerasa I (por ejemplo, DS-8201) u otros ADC TOP1 (los pacientes que recibieron dichos agentes en el entorno neoadyuvante/adyuvante y experimentaron recurrencia ≥12 meses después de la finalización del tratamiento pueden ser incluidos) [Aplicable a: fase I de expansión de farmacocinética y fase II de expansión de dosis].

2. Afecciones neurológicas activas, que incluyen: compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales clínicamente activas (no tratadas, sintomáticas o que requieran corticosteroides/anticonvulsivos para el control de los síntomas), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeningea. Se permiten metástasis del SNC asintomáticas con estado estable ≥4 semanas después de la terapia y con corticosteroides en disminución (≤10 mg/día de equivalente de prednisona).

3. Terapia inmunosupresora crónica, que incluye: inmunosupresores a largo plazo (por ejemplo, ciclosporina), corticosteroides sistémicos (>20 mg/día de equivalente de prednisona). Se permiten corticosteroides tópicos/nasales/inyectables.

4. Toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa. No recuperado a CTCAE v5.0 Grado ≤1 o niveles basales (alopecia, hiperpigmentación o anomalías aisladas de laboratorio consideradas no peligrosas por el investigador).

5. Tratamientos oncológicos recientes (en relación con la primera dosis): inmunoterapia/agentes macromoleculares ≤4 semanas, quimioterapia citotóxica/terapia de moléculas pequeñas ≤2 semanas, medicina tradicional china ≤2 semanas.

6. Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 u OATP1B1/1B3 ≤2 semanas antes de la primera dosis, o dentro de 5 vidas medias (lo que sea más largo).

7. Cirugía o procedimientos invasivos mayores ≤28 días antes de la primera dosis. Resección tumoral planificada durante el período de estudio.

8. Alergias graves conocidas a cualquier componente del fármaco de investigación, antecedentes de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales (por ejemplo, trastuzumab).

9. Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas dentro de los 14 días previos a la primera dosis (definidas como que requieren terapia antimicrobiana, antifúngica o antiviral intravenosa). Se puede considerar la inclusión de sujetos sin manifestaciones clínicas de infección activa antes de la primera dosis que estén recibiendo tratamiento profiláctico antiinfeccioso.

10. Derrame seroso no controlado que requiere drenaje o intervención médica frecuente dentro de los 7 días previos a la primera dosis, incluidos los derrames pleurales, peritoneales o pericárdicos que requieren una intervención adicional dentro de las 2 semanas posteriores al drenaje (excluyendo la prueba citológica acelular de los exudados).

11. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VIH.

12. Infección activa por VHB o VHC: VHB activo: HBsAg positivo con ADN-VHB >2000 UI/mL, VHC activo: VHC-Ab positivo con ARN-VHC >límite superior de la normalidad (LSN).

13. Antecedentes de enfermedad pulmonar no infecciosa/neumonitis que requiera terapia con esteroides, enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis actual o EPI/neumonitis sospechosa radiográficamente durante el cribado.

14. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, que incluyen, entre otros:

• Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
• Embolia pulmonar o trombosis venosa profunda dentro de los 3 meses previos a la primera dosis.
• Insuficiencia cardíaca sintomática de la clase NYHA ≥II.
• Antecedentes documentados de embolia pulmonar.
• Infarto de miocardio previo.
• Pericarditis o derrame pericárdico que requiera intervención clínica.
• Anomalías cardíacas graves del ritmo/conducción (por ejemplo, arritmias ventriculares que requieren intervención, bloqueo auriculoventricular de grado II-III).
• QTcF >450 ms (masculino) o >470 ms (femenino), o antecedentes/antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50%.
• Hipertensión no controlada (PAS persistente ≥160 mmHg y/o PAD ≥100 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva) o mala adherencia a los medicamentos antihipertensivos.

15. Embarazo o lactancia en las participantes.

16. Presencia de otras afecciones que puedan interferir con la participación del sujeto en los procedimientos del estudio, no sea de interés para el sujeto participar o pueda afectar los resultados del estudio: como antecedentes de trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias o cualquier otra enfermedad o afección clínicamente significativa.