Un ensayo de fase II con fruquintinib y tislelizumab en pacientes con enfermedad residual mínima definida por ctDNA tras la finalización de la quimioterapia adyuvante en el cáncer colorrectal.

Criterios de elegibilidad

• Los participantes deben tener adenocarcinoma colorrectal con microsatélites estables (MSS) confirmado histológica o citológicamente.
• Los participantes deben haber completado tratamientos con intención curativa para estadios II, III o IV de cáncer colorrectal, que deben incluir ≥ 3 meses de quimioterapia con oxaliplatino.
• No debe haber evidencia de enfermedad radiográfica dentro de los 28 días (antes o después) de un ensayo de ctDNA positivo.
• Los participantes deben tener enfermedad residual mínima, según lo definido por un ensayo de ctDNA positivo (realizado como parte de la atención estándar en MD Anderson), como Signatera. Los participantes pueden ser identificados para la inscripción y seguidos con cualquier ensayo de ctDNA certificado por Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) para la detección de enfermedad residual mínima.
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos de ≥1,0 × 109/L
• Recuento de plaquetas de ≥100 × 109/L
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) (la bilirrubina total debe ser <3 × LSN para los participantes con síndrome de Gilbert documentado).
• Los participantes sin metástasis hepáticas deben tener ALT y AST ≤2,5 × LSN; los participantes con metástasis hepáticas deben tener ALT y AST ≤5 × LSN.
• Proteína en orina ≤1+ en la tira reactiva o proteína en orina de 24 horas <1 g/24 horas. Los participantes con proteinuria de 2+ en la tira reactiva deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para evaluar el nivel de proteína en la orina.
• Creatinina sérica <1,5 × LSN y depuración de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min según Cockcroft-Gault.
• Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de protrombina activada (TPA) ≤1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante y los valores de RNI y TPA estén dentro del rango terapéutico previsto.
• Estado funcional ECOG (PS) de 0 o 1.
• Edad ≥ 18 años.
• Debe ser capaz de comprender y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Está dispuesto a utilizar anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz combinado con un método de barrera adicional (por ejemplo, diafragma con espermicida) durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, y los mismos criterios se aplican a los participantes masculinos si tienen una pareja en edad fértil. El participante masculino acepta utilizar un preservativo y no donar esperma mientras esté en este estudio y durante 4 meses después del último tratamiento.

Criterios de exclusión

• Tiene otras neoplasias invasivas activas concomitantes que puedan interferir con el análisis de ctDNA (se permite la hematopoyesis clonal conocida de potencial desconocido).
• Tiene niveles de electrolitos séricos, potasio, calcio o magnesio fuera del rango de referencia normal del laboratorio, que sean clínicamente significativos según el criterio del investigador.
• Tiene afecciones de salud concomitantes significativas, incluidas, entre otras, enfermedades autoinmunes o cardiovasculares graves que puedan interferir con la participación en el estudio.
• Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que puedan empeorar o reaparecer según la evaluación de los médicos tratantes.
• Tiene un evento adverso persistente de un tratamiento previo, excepto alopecia y neuropatía, mayor o igual que grado 2 de los Criterios Comunes de Toxicidad para Eventos Adversos (CTCAE) v. 5.0.
• Terapias sistémicas antineoplásicas o cualquier terapia de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluido quimioterapia, radioterapia radical, hormonoterapia, bioterapia e inmunoterapia.
• Terapias sistémicas dirigidas a moléculas pequeñas (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa) dentro de 5 vidas medias o 4 semanas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Intervalo QT medio corregido por el método de Fridericia (QTcF) ≥480 ms.
• Tiene otra enfermedad, trastorno metabólico, anomalía en el examen físico, resultado de laboratorio anormal o cualquier otra condición que los investigadores sospechen que puede (a) impedir el uso del producto de investigación, (b) afectar la interpretación de los resultados del estudio o (c) exponer al participante a un riesgo de daño indebido.
• Tiene hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o a sus excipientes, o corre el riesgo de sufrir una reacción alérgica o anafiláctica al producto farmacéutico, según el criterio del investigador.
• Está embarazada o amamantando.
• No puede tomar medicamentos por vía oral o tiene alguna otra condición que los investigadores consideren que puede afectar la absorción del producto de investigación.
• Está recibiendo cualquier otro agente de investigación.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con las siguientes excepciones:

• Reemplazo de adrenal (dosis de ≤10 mg diarios de prednisona o equivalente).
• Corticosteroides tópicos, oftálmicos, intraarticulares, intranasales o inhalados con absorción sistémica mínima.
• Curso corto (≤7 días) de corticosteroides prescritos profilácticamente (por ejemplo, para la alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Vacuna viva ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las vacunas estacionales para la gripe son generalmente vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.
• Hepatitis C activa no tratada o inadecuadamente tratada, o hepatitis B crónica.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida, no tratada o inadecuadamente tratada.
• Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco. Los participantes deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Trasplante alogénico de células madre o trasplante de órganos previo.
• Cualquiera de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:

• Infarto de miocardio agudo ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación de la función de la Asociación Cardíaca de Nueva York III o IV ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Arritmia ventricular de grado ≥2 en severidad ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Accidente cerebrovascular ≤12 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Hipertensión no controlada que no se pueda controlar con medicamentos antihipertensivos estándar, que se especifica como presión sistólica ≥140 mmHg y/o presión diastólica ≥90 mmHg. El participante debe tener la presión arterial por debajo de ambos límites. Se permiten evaluaciones repetidas.
• Síncope o convulsión ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Recibió inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) dentro de las 2 semanas (o 5 veces la t1/2 del fármaco, lo que sea más largo) antes del primer tratamiento del estudio.
• Úlceras gastrointestinales y duodenales activas, colitis ulcerosa y otras enfermedades gastrointestinales: otras afecciones que el investigador determine que pueden causar sangrado gastrointestinal, perforación y otras afecciones; o perforación gastrointestinal o fístula gastrointestinal previa que no se haya recuperado después del tratamiento quirúrgico.
• Antecedentes o presencia de hemorragia clínicamente significativa de cualquier sitio (como melena clínicamente significativa, hematemesis, hemoptisis, sangre fresca en las heces) dentro de los 2 meses anteriores al cribado.
• Antecedentes de trombosis arterial en los últimos 12 meses.