Estudio de fase I/II para determinar la dosis, evaluar la seguridad y la farmacocinética en tumores sólidos avanzados y refractarios.

Criterios de inclusión: Los pacientes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se cumplen todos los siguientes criterios:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito en un formulario de consentimiento informado (FCI), aprobado por una Junta de Revisión Institucional (JRI) o un Comité de Ética Independiente (CEI), antes de cualquier evaluación específica del estudio. Los pacientes deben tener la capacidad de leer y comprender el FCI, solicitar cualquier aclaración al personal del estudio y ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio planificados.

2. Tener 18 años o más al momento de obtener el consentimiento informado.

3. Las pacientes deben tener al menos 2 años de posmenopausia (definido como 2 años sin menstruación), estar quirúrgicamente esterilizadas (al menos 6 meses antes de la administración; debe estar documentado) o ser pacientes con potencial de fertilidad bajo las siguientes condiciones:

• Deben estar en periodo de lactancia y tener resultados negativos en las pruebas de embarazo en suero (preferiblemente) u orina dentro de las 72 horas previas a la primera dosis de MBRC-201.
• Deben aceptar no intentar quedar embarazadas durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de MBRC-201.
• Deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces (deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos, uno de los cuales debe ser un método de barrera) y estar dispuestas a seguir utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante toda la participación en el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

4. Los pacientes varones cuyas parejas tengan potencial de fertilidad deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces (deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos, uno de los cuales debe ser un método de barrera) (Sección 10.4) durante toda la participación en el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

5. Tener un diagnóstico histológico o citológico de tumor sólido maligno para el cual no existan opciones de tratamiento estándar conocidas que confieran un beneficio clínico o para el cual el paciente no sea elegible o se niegue a participar (excepto para la Fase 1b - Cohorte A).

A. Para la fase de escalada de dosis de la Fase 1a: Los pacientes deben tener uno de los siguientes tipos de tumor:

i. mCRPC, cáncer de mama (TNBC, HR+/HER2-negativo o HER2-bajo, HR-/HER2+), CRC, CPNPC o CPAC.

B. Para la Fase 1b: Los pacientes deben tener uno de los siguientes tipos de tumor:

i. Cohorte A: Diagnóstico histológico o citológico de mCRPC (con histología confirmada de adenocarcinoma) refractario al tratamiento estándar.

Los pacientes deben haber recibido previamente al menos un tratamiento novedoso dirigido al receptor de andrógenos (AR) (por ejemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida). El tratamiento previo con taxanos o lutecio Lu 177 vipivotide tetraxetan es aceptable, pero no obligatorio.

ii. Cohorte B: Diagnóstico histológico o citológico de CPNPC metastásico avanzado refractario al tratamiento estándar.

iii. Cohorte C: Diagnóstico histológico o citológico de cáncer de mama metastásico avanzado (TNBC, HR+/HER2-negativo o HER2-bajo, HR-/HER2+) refractario al tratamiento estándar.

iv. Cohorte D: Diagnóstico histológico o citológico de CRC metastásico avanzado, CPAC refractario al tratamiento estándar. El patrocinador puede añadir o eliminar indicaciones tumorales específicas en función de los resultados del estudio emergentes y en tiempo real.

6. Debe confirmarse la disponibilidad de una muestra de tejido tumoral (fijada en formalina y embebida en parafina [FFPE]), si es factible. Los pacientes sin muestra tumoral pueden ser elegibles con la aprobación del médico responsable. No se requieren biopsias tumorales y no deben realizarse para evaluar la elegibilidad.

7. Para la escalada de dosis (Fase 1a), los pacientes pueden tener enfermedad evaluable o enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Tanto para la expansión de la dosis (Fase 1b) como para la Fase 2, los pacientes deben tener enfermedad medible según RECIST v1.1.

8. Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2.

9. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

10. El paciente debe tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación.

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL
• Relación normalizada internacional (RNI) < 1,5 (o ≤ 3,0 si se utiliza anticoagulación terapéutica)
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min mediante la ecuación CKD-EPI o una ecuación similar, o según se mida mediante la recolección de orina de 24 horas.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN [o ≤ 3 veces LSN para pacientes con enfermedad de Gilbert o afectación tumoral hepática documentada]
• ALT y AST ≤ 3 × LSN [o ≤ 5 veces LSN para pacientes con afectación tumoral hepática documentada]

Criterios de exclusión: Los pacientes quedan excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 años previos a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna diagnosticada previamente. Las excepciones permitidas son los pacientes con:

1. Cáncer de piel no melanoma considerado completamente curado;

2. Cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa sin evidencia de progresión;

3. Cáncer de próstata localizado de bajo riesgo o muy bajo riesgo (según las guías clínicas estándar) bajo vigilancia activa sin intención inmediata de tratamiento;

4. Neoplasia que se considera curada con un riesgo mínimo de recurrencia.

2. Sensibilidad conocida o sospechada a alguno de los ingredientes del producto de investigación MBRC-201.

3. Enfermedad cerebral/meníngea activa relacionada con la neoplasia subyacente. Se permite la participación de pacientes con antecedentes de enfermedad cerebral/meníngea relacionada con la neoplasia subyacente si la enfermedad previa del sistema nervioso central ha sido tratada y el paciente se encuentra clínicamente estable (definido como no haber recibido tratamiento con esteroides para los síntomas relacionados con la enfermedad cerebral/meníngea durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y sin que existan efectos adversos relacionados en curso).

4. Cualquier infección viral, bacteriana o fúngica no controlada dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, a menos que el investigador la considere no clínicamente significativa (por ejemplo, onicomicosis). Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.

5. Hepatitis viral o sintomática activa, incluidos los pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis C (positivo por reacción en cadena de la polimerasa o en tratamiento antiviral para la hepatitis C en los últimos 6 meses). Se permite la participación de pacientes que hayan sido tratados para la infección por el virus de la hepatitis C o que se hayan recuperado espontáneamente.

6. Pacientes con infección por el VIH con 1 o más de los siguientes:

• Infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) dentro de los 6 meses previos al inicio del cribado.
• Cambio en la terapia antirretroviral dentro de los 3 meses previos al inicio del cribado y carga viral > 500 copias/mL.
• Recepción de terapia antirretroviral que pueda interferir con el fármaco del estudio.
• Recuento de células CD4 < 350 en el cribado.

7. Eventos tromboembólicos y/o trastornos hemorrágicos ≤ 14 días (por ejemplo, tromboembolismo venoso [TEV] o embolia pulmonar [EP]) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

8. Antecedentes documentados de un evento cerebrovascular (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva) consistentes con la clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Un intervalo QT (tiempo desde el inicio de la onda Q hasta el final de la onda T) basal corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg o pacientes con factores de riesgo de torsades de pointes.

10. Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) no controlada.

11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requiera terapia con esteroides, o EPI/neumonitis activa, o EPI/neumonitis clínicamente sospechosa que no pueda descartarse mediante imágenes en el cribado.

12. Enfermedad o síndrome autoinmune no controlado.

13. Enfermedad ocular activa en el cribado, que incluya queratitis superficial confluente, defecto epitelial corneal, úlcera corneal o opacidad estromal o cualquier componente del historial oftalmológico que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en un riesgo significativo. La catarata por sí sola no es un criterio de exclusión.

14. Cualquier terapia contra el cáncer dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, que incluya: moléculas pequeñas, inmunoterapia, quimioterapia, terapia con anticuerpos monoclonales, radioterapia o cualquier otro agente para tratar el cáncer (la terapia anti-hormonal administrada para el cáncer de próstata avanzado o como terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no se considera terapia contra el cáncer a los efectos del presente protocolo).

15. Uso de cualquier fármaco de investigación dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

16. Para la Fase 1b y la Fase 2: tratamiento previo con un ADC con una carga de camptotecina (CPT), como Enhertu (trastuzumab deruxtecan), Datroway (datopotamab deruxtecan) o Trodelvy (sacituzumab govitecan). El tratamiento previo con irinotecán y otros inhibidores de la topoisomerasa no ADC está permitido en todas las fases del estudio.

17. Uso actual de cualquier medicamento concomitante prohibido.

18. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

19. Pacientes que no se hayan recuperado de los efectos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que presenten toxicidades residuales > Grado 1), con la excepción de la alopecia.

20. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico, adictivo u otro que comprometa la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito y/o para cumplir con los procedimientos.

21. Cualquier condición o situación que, según la evaluación del investigador o del patrocinador, pueda poner al paciente en un riesgo significativo, puede confundir los resultados del estudio o puede interferir significativamente con la participación del paciente en el estudio.

22. Cualquier otra enfermedad médica subyacente grave que impida que el paciente reciba o tolere el tratamiento y el seguimiento planificados.