Evaluación de la eficacia del fármaco antitumoral pidnarulex (CX-5461), en combinación con otro fármaco antitumoral, cemiplimab (REGN2810), en el tratamiento del cáncer colorrectal refractario con estabilidad microsatelital (MSI).

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal confirmado por patología que sea irresecable y/o metastásico y para el cual no existan o ya no sean efectivos los tratamientos paliativos o curativos estándar.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.
• Los pacientes deben tener un estado de reparación de desajustes (MMR) competente (pMMR) y/o no tener un estado de alta inestabilidad de microsatélites (no MSI-H), confirmado por patología. Esto puede confirmarse mediante pruebas de tejido local del tumor primario y/o de cualquier lesión metastásica utilizando inmunohistoquímica aprobada (para el estado de reparación de desajustes) y/o ensayos de reacción en cadena de la polimerasa o secuenciación de nueva generación (para el estado de microsatélites). Se puede utilizar el estado de reparación de desajustes (MMR) y la inestabilidad de microsatélites (MSI) obtenidos en biopsias previas. Si se dispone de tejido previo, se pueden realizar pruebas de MMR y/o MSI en dicho tejido, si no se realizaron previamente. También se puede utilizar la documentación clínica del estado de MMR y/o MSI del paciente en el historial médico para determinar el estado de MMR y/o MSI a los efectos de la elegibilidad. Los resultados de pMMR para las pruebas de elegibilidad deben estar disponibles antes de la inclusión en el estudio y no se realizarán pruebas de elegibilidad en el estudio.
• Los pacientes en la fase 2 deben tener al menos una metástasis hepática al inicio del estudio (por imagen y/o histología, según la evaluación del investigador); esta metástasis no necesita ser medible.
• Los pacientes en la fase 2 deben tener pruebas moleculares del tumor locales/estándar (tejido tumoral o ADN tumoral circulante) que demuestren la amplificación de MYC o una mutación FBXW7 perjudicial/probablemente perjudicial, según se define en el informe.
• Los pacientes en la fase 2 deben tener al menos una lesión tumoral susceptible de biopsia.
• Los pacientes deben someterse a un período de suspensión de 28 días para los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluidos cetuximab y panitumumab.
• Los pacientes deben haber presentado progresión o intolerancia a (si son elegibles y no está contraindicado según el criterio del investigador tratante) fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab e inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Estos son tratamientos estándar para esta población de pacientes con beneficio comprobado en la supervivencia, por lo que no sería apropiado que los pacientes se inscribieran en este ensayo sin que se cumpliera este criterio. Los tratamientos estándar posteriores (trifluridina/tipiracil, fruquintinib y regorafenib) tienen una mejora muy modesta en la supervivencia de solo unos pocos meses en comparación con el placebo, por lo que se suelen buscar opciones de ensayos clínicos después del oxaliplatino y el irinotecán, pero antes de estos otros agentes.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos del uso de pidnarulex (CX-5461) en combinación con cemiplimab en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL.
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (sin embargo, se pueden incluir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica de hasta 3 mg/dL).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica \[SGOT\])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica \[SGPT\]) ≤ 3 × LSN institucional (5 × LSN para pacientes con afectación hepática).
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m².
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que se encuentran actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión durante ≥ 1 mes después del tratamiento de las metástasis cerebrales.
• Los pacientes con antecedentes de malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben estar en la clase II o superior.
• Los efectos de pidnarulex (CX-5461) en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Basado en su mecanismo de acción, cemiplimab (REGN2810) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía PD-1/PD-L1 puede conducir a un mayor riesgo de rechazo inmunitario del feto en desarrollo, lo que resulta en la muerte fetal. Por estas razones, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) 14 días antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de cemiplimab (REGN2810) y 6 meses después de la última dosis de pidnarulex (CX-5461). La abstinencia sexual se considera un método altamente eficaz solo si se define como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con la intervención del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las mujeres no deben amamantar mientras toman cemiplimab (REGN2810) durante al menos 4 meses después de la interrupción del tratamiento, y para pidnarulex (CX-5461), durante 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Las mujeres no deben donar óvulos 14 días antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de pidnarulex (CX-5461) y cemiplimab (REGN2810). Los pacientes también deben aceptar no donar esperma 14 días antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante 6 meses después de la finalización de la administración de pidnarulex (CX-5461) y cemiplimab (REGN2810).
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legales pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con enfermedades autoinmunes activas, definidas como aquellas que requieren tratamiento sistémico en los últimos 2 años con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina, terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Pacientes con tratamiento previo con un inhibidor de la ARN polimerasa, estabilizador de cuádruple G o inmunoterapia. Esto incluye el tratamiento previo con un agente inhibidor de PD-1 o PD-L1.
• Presencia de fotosensibilidad conocida.
• Los pacientes que no aceptan usar gafas de sol y protector solar (≥ factor de protección solar (FPS) 50 a la radiación ultravioleta B (UVB) y un alto grado de protección contra la radiación ultravioleta A (UVA) si están expuestos a la luz solar durante el estudio y durante 4 semanas después de la última dosis no son elegibles. Los pacientes tampoco pueden usar camas de bronceado durante el estudio, ni dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis.
• Pacientes con antecedentes de conjuntivitis cicatricial o enfermedad ocular superficial activa (según lo evalúe un oftalmólogo según sea necesario; no se requiere un examen ocular de rutina para todos los participantes del estudio).
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia.
• Pacientes que están recibiendo otros agentes de investigación.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pidnarulex (CX-5461) y cemiplimab.
• Pacientes que utilizan inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4. Se ha demostrado que pidnarulex (CX-5461) es metabolizado principalmente por la enzima CYP3A4. Los inhibidores y sustratos de estas enzimas pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de pidnarulex (CX-5461), mientras que los inductores de estas enzimas pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de pidnarulex (CX-5461).
• Pacientes que están tomando corticosteroides a una dosis mayor de 10 mg de prednisona al día u otros agentes inmunosupresores o modificadores de la enfermedad, ya que esto puede reducir la eficacia de un régimen de inmunoterapia.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada o cualquier otra condición(es) significativa(s) que haga que la participación en este protocolo sea irrazonablemente peligrosa.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio. La exclusión se basa en el riesgo potencial de efectos adversos de pidnarulex (CX-5461) en el desarrollo fetal y la salud del recién nacido. No se ha establecido la seguridad de pidnarulex (CX-5461) en mujeres embarazadas o lactantes, y existe la posibilidad de que el fármaco pueda causar daño al feto en desarrollo o ser transferido al lactante a través de la leche materna. Además, los cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo y la lactancia pueden alterar la farmacocinética y la farmacodinámica de pidnarulex (CX-5461), lo que puede provocar una exposición y eficacia impredecibles del fármaco. También existe un mayor riesgo de rechazo inmunitario del feto en desarrollo con cemiplimab (REGN2810).