Seguridad y eficacia de IB-FOLFIRI en el cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años y ≤75 años
• Adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológicamente
• Mutación BRAF V600E confirmada mediante estudio histopatológico del tejido o prueba de ctDNA (PCR o NGS)
• Progresión de la enfermedad después de al menos una línea de tratamiento: FOLFOX/XELOX (doble terapia basada en oxaliplatino) ± bevacizumab o FOLFOXIRI (triple terapia basada en irinotecán) ± bevacizumab. Nota: El irinotecán no debe haber fallado en tratamientos previos, y la enfermedad no debe haber progresado dentro de los tres meses posteriores a la interrupción del tratamiento.
• Se permite la inclusión de pacientes que hayan recibido tratamiento de primera línea con cetuximab combinado con un inhibidor de BRAF (por ejemplo, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib).
• Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1
• Función hematológica adecuada: Plaquetas > 90 × 10⁹/L; Hemoglobina > 100 g/L; Glóbulos blancos > 3 × 10⁹/L; Neutrófilos > 1,5 × 10⁹/L; Función hepática adecuada; Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; AST y ALT ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas); Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN; Sin ascitis; Coagulación: TP ≤ 1,5 × LSN, INR ≤ 1,5 × LSN, APTT ≤ 1,5 × LSN, Albúmina ≥ 30 g/L
• Función renal adecuada: CrCl ≥ 50 mL/min o creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
• Función hepática clase A de Child-Pugh
• Estado funcional ECOG de 0-1
• Esperanza de vida > 3 meses
• Consentimiento informado por escrito firmado
• Disposición y capacidad para cumplir con el seguimiento hasta el fallecimiento, la finalización del estudio o la interrupción del estudio
• Para mujeres en edad fértil: Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos al tratamiento; Disposición a utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis
• Para participantes masculinos con parejas en edad fértil: Deben haberse sometido a esterilización quirúrgica o utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis

Criterios de exclusión:

• Mutación KRAS o NRAS
• Pacientes MSI-H/dMMR
• Tratamiento previo con inhibidores de PD-1, PD-L1 o CTLA-4
• Contraindicaciones conocidas para el irinotecán a la dosis planificada
• Uso de fármacos inmunosupresores sistémicos dentro de la semana previa al tratamiento
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento, o antecedentes de dicha enfermedad en los últimos 2 años
• Inmunodeficiencia primaria conocida
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas
• Oclusión de la vena retiniana o factores de riesgo de oclusión de la vena retiniana (por ejemplo, glaucoma no controlado o presión intraocular alta)
• Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica
• Enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (terapia inmunomoduladora, inmunosupresora o cirugía) dentro de los 12 meses previos a la inclusión
• Trastornos gastrointestinales que puedan afectar significativamente la absorción oral de fármacos (por ejemplo, úlceras gastrointestinales graves, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, síndrome de intestino corto)
• Enfermedades neuromusculares asociadas con niveles elevados de CK (por ejemplo, miopatía inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Toxicidad residual ≥Grado 2 de tratamientos antineoplásicos previos (excluyendo ≥Grado 2 de alopecia o neuropatía)
• Antecedentes de infección por VIH
• Antecedentes de síndrome de Gilbert
• Neumonía intersticial o fibrosis pulmonar intersticial sintomática extensa
• Comorbilidades sistémicas graves no controladas
• Enfermedad cardiovascular grave, incluyendo:
• Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos a la inclusión
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión
• Hipertensión no controlada con la medicación adecuada
• Angina inestable
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase NYHA 2-4)
• Arritmias cardíacas que requieran tratamiento
• Enfermedad del sistema nervioso central actual o previa, incluyendo: Tumor cerebral primario; Epilepsia no controlada con el tratamiento estándar; Cualquier metástasis cerebral o antecedentes de accidente cerebrovascular
• Otras comorbilidades no controladas, incluyendo sangrado activo, infección no controlada o afecciones médicas no malignas que puedan empeorar con la terapia del estudio, o afecciones psiquiátricas/sociales no controladas
• Antecedentes de otras neoplasias en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales tratado de forma curativa, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de tiroides)
• Alergia a cualquier fármaco del estudio
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Mujeres en edad fértil (última menstruación <2 años) o hombres que se nieguen a utilizar métodos anticonceptivos no hormonales eficaces (DIU, método de barrera más espermicida o esterilización)
• Incapacidad o falta de disposición para cumplir con el protocolo del estudio
• Cualquier otra enfermedad, alteración funcional relacionada con la lesión metastásica o hallazgos sospechosos en el examen físico que puedan indicar una contraindicación para el uso de los fármacos del estudio o colocar al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.