Quimioterapia combinada de segunda línea (FOLFOX o FOLFIRI) más fruquintinib frente a quimioterapia combinada (FOLFOX o FOLFIRI) más bevacizumab en cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años y ≤ 80 años; siempre y cuando la puntuación del cuestionario geriátrico G8 sea >14 para pacientes de 75 años o más.
• Pacientes con un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal metastásico (cCRM), con una progresión documentada de la enfermedad (según RECIST v1.1, evaluada por el investigador y confirmada mediante TC o RM).
• Los pacientes deben haber recibido previamente terapia de primera línea con bevacizumab o un inhibidor de EGFR, en combinación con FOLFOX o FOLFIRI, para cCRM no reseccable. Los pacientes que presentaron progresión durante la quimioterapia adyuvante (FOLFOX) o dentro de los 6 meses posteriores a su finalización son elegibles para la inclusión.
• Los pacientes deben tener un tumor no reseccable en el momento de la inclusión.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión metastásica medible/evaluable según los criterios RECIST v1.1; las imágenes deben estar disponibles para su recopilación.
• Metástasis que no sean susceptibles de cirugía y/o termoablación y/o radioterapia estereotáxica.
• Estado funcional de la OMS 0 o 1.
• Parámetros disponibles para calcular la puntuación SPOD: estado funcional de la OMS, hemoglobina, recuento de plaquetas, relación WBC/recuento absoluto de neutrófilos, lactato deshidrogenasa (LDH), fosfatasa alcalina y el número de sitios metastásicos.
• Función hepática adecuada: bilirrubina total < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), AST y ALT ≤ 5 ULN.
• Función hematológica adecuada (hemoglobina ≥ 10 g/dL, plaquetas ≥ 100 G/L, neutrófilos ≥ 1,5 G/L) y función renal (tasa de filtración de creatinina ≥ 50 mL/min según CKD-EPI).
• Proteinuria < 2+ (análisis de orina con tira reactiva) (si es ≥ 2+, la proteinuria debe ser ≤ 1 g/24 horas).
• Esperanza de vida ≥ 3 meses.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz durante el ensayo y durante al menos 15 meses después de la interrupción de los tratamientos experimentales. Los hombres que tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de anticonceptivos durante el tratamiento y durante al menos 12 meses después de la interrupción de los tratamientos experimentales.
• Capacidad del paciente para comprender, firmar y fechar la nota informativa y el formulario de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Paciente afiliado a un sistema de seguridad social.
• Muestra tumoral y informe de patología disponibles para su recopilación.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido más de una terapia sistémica previa.
• Régimen FOLFIRINOX +/- terapia dirigida en primera línea.
• Estado RAS desconocido.
• Tumor con mutación BRAF V600E.
• Tumor MSI/dMMR.
• Metástasis cerebrales conocidas.
• Carcinomatosis peritoneal conocida si existen signos de oclusión o suboclusión clínica.
• Antecedentes de úlcera gástrica o infarto de miocardio o coronariopatía grave o disfunción cardíaca grave, en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento.
• Pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (uracilemia ≥ 16 ng/mL).
• Hipersensibilidad a uno de los fármacos del estudio o a uno de sus excipientes.
• Incapacidad para tragar cápsulas.
• Vacunas atenuadas vivas 30 días antes del inicio del tratamiento.
• Fractura ósea no tratada.
• Diatésis o coagulopatía hemorrágica significativa (en ausencia de tratamiento anticoagulante).
• Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática mayor en los últimos 30 días o necesidad de cirugía mayor durante el ensayo.
• Mujer embarazada o en período de lactancia o pacientes sin una anticoncepción adecuada.
• Deficiencia conocida de la glucuroniltransferasa de difosfato de uridina (UGT1A1) o enfermedad de Gilbert conocida.
• Inductores potentes de CYP3A4 (tratamiento con hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fampicina, fenobarbital, primidona, fenitoína y carbamazepina).
• Inhibidores potentes de CYP3A4, uso continuo de antifúngicos azólicos (posaconazol, voriconazol, itraconazol, isavuconazol), ritonavir, verapamilo, diltiazem, zumo de pomelo (equivalente a medio pomelo fresco/día).
• Tratamiento concomitante o reciente con sorivudina o sus análogos (incluido brivudina) dentro de las 4 semanas previas a la administración del tratamiento del protocolo (relacionado con fluorouracilo).
• Tratamiento concomitante con fenitoína o sus análogos.
• Intervalo QT/QTc > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres.
• Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg) o antecedentes de crisis hipertensiva (PA sistólica > 20 mmHg) o encefalopatía hipertensiva.
• Antecedentes de eventos tromboembólicos venosos, incluidos trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, en el último mes antes de la inclusión en el estudio.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular y/o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 12 meses.
• Neuropatía residual por oxaliplatino (grado ≥ 2) que contraindica la administración de FOLFOX.
• Persistencia de síntomas clínicamente significativos después de un evento tromboembólico a pesar del tratamiento anticoagulante.
• Tromboembolismo arterial (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio) que ocurre bajo terapia antiangiogénica.
• Otros cánceres activos o antecedentes de cáncer tratado en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o cualquier otro carcinoma in situ, considerado curado.
• Personas privadas de libertad o bajo tutela o incapaces de dar su consentimiento.
• Incapacidad para realizar el seguimiento médico del ensayo por motivos geográficos, sociales o psicológicos.