INFINITIVE: Inmunoterapia para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. Se debe obtener un consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
• Adultos de 18 años o más, independientemente del sexo, en el momento de la firma del consentimiento informado.
• Adenocarcinoma metastásico confirmado radiográficamente en el hígado, procedente de un tumor primario de colon o recto que sea susceptible de resección. TXNXM1+
• Solo los participantes con enfermedad metastásica hepática limitada y susceptible de resección serán elegibles para participar (se permiten ablaciones para lograr un resultado de intención de tratar R0).
• Solo los participantes con mCRC pMMR (reparación de errores de emparejamiento/mismatch repair-proficient)/MSS son elegibles. El estado de microsatélites debe determinarse de acuerdo con el estándar de práctica local (por ejemplo, inmunohistoquímica [IHC] y/o reacción en cadena de la polimerasa [PCR], secuenciación de nueva generación). Los sujetos con resultados desconocidos o indeterminados para cualquiera de las pruebas en el momento de la inscripción no serán elegibles, a discreción del investigador.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 a 1.
• Se permite la inclusión de pacientes con enfermedad sincrónica que vayan a someterse a cirugía de resección hepática y del tumor primario.
• Se permite la terapia neoadyuvante total (TNT) para los cánceres rectales.
• En caso de que el paciente haya recibido previamente quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino después de la resección del tumor primario, debe haber transcurrido un intervalo mínimo de 6 meses antes de la inclusión en el estudio.
• Los pacientes deben haber completado el tratamiento estándar con FOLFOX/FOLFIRI/FOLFIRINOX como parte de la terapia sistémica preoperatoria.
• Cumple con los criterios de resecabilidad (deben cumplirse TODOS los criterios):

1. Tumores que pueden ser resecados por completo (R0), dejando un remanente hepático futuro adecuado (definido en c.).

2. La capacidad de preservar dos segmentos hepáticos contiguos con preservación de un flujo sanguíneo y un drenaje biliar adecuados.

3. La capacidad de preservar un remanente hepático futuro adecuado (>20 por ciento en un hígado sano; >30 por ciento después de la quimioterapia).

• Parámetros hematológicos definidos como:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/mm3

2. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3

3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL

• Niveles de química sanguínea definidos como:

1. AST, ALT, fosfatasa alcalina ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

2. Bilirrubina total ≤ 2 veces el LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener una bilirrubina sérica ≤ 4 veces el LSN y una bilirrubina directa ≤ 2 veces el LSN para ser elegibles.

• Función renal adecuada estimada por la tasa de filtración glomerular (TFGe) > 30 L/min, determinada según la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Esperanza de vida prevista mayor de 6 meses.
• Las mujeres en edad fértil (WOCB) que reciban terapia sistémica deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 9 meses después de la administración de la última dosis del fármaco de investigación. Las pacientes con parejas que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco de investigación.

Criterios de exclusión:

• Terapia sistémica con agentes inmunosupresores en los 7 días anteriores o uso de cualquier fármaco de investigación en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del ensayo.
• Exposición previa a cualquier agente de bloqueo de puntos de control inmunitario o cualquier otro agente inmunomodulador utilizado como terapia antineoplásica para el CRC metastásico.
• Recepción de cualquier trasplante de órganos, incluido el trasplante de células madre alogénicas.
• Enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunostimulante, como la artritis reumatoide, que, en opinión del investigador, pueda afectar a la tolerancia o a la capacidad del sujeto para participar en el ensayo.
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales.
• Incapacidad para recuperarse de cualquier otra toxicidad (que no sea neuropatía o toxicidad relacionada con el sistema inmunitario) relacionada con el tratamiento antitumoral previo hasta el grado ≤ 2.
• La paciente está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada mientras está inscrita en el estudio, hasta la visita final (al final del tratamiento).
• Participantes que no puedan someterse a la colocación endovascular del catéter TriNav PEDD por cualquier motivo.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio (excepto la trombosis venosa relacionada con el catéter, tratada adecuadamente, que se produjo hace más de 1 mes antes del inicio del tratamiento del estudio).
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (que comenzó en los últimos 3 meses), infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio.
• Arritmias cardíacas no controladas.
• Hipertensión mal controlada, definida como presión arterial consistentemente superior a 150/90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Nota: Si los participantes se sometieron a una cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza.
• Participantes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico NCI CTCAE de grado ≥ 3 en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Trastornos gastrointestinales agudos significativos con diarrea como síntoma principal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de cualquier etiología de grado ≥ 2 según la NCI CTCAE.
• Participantes con una enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada. Se permite la inscripción de participantes con diabetes mellitus tipo I (DM1), hipotiroidismo que solo requiera terapia de reemplazo hormonal, trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
• Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de reemplazo de esteroides suprarrenales > 10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Antecedentes de (neumonitis no infecciosa) que requirió esteroides, neumonitis actual o enfermedad pulmonar intersticial.
• Infección activa NCI-CTCAE de grado > 2 que requiera terapia sistémica.
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el VIH o SIDA conocido.
• Cualquier resultado de prueba conocido positivo para el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que indique la presencia del virus, por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo o anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) positivo (excepto si la carga viral de VHC es negativa).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Tratamiento previo con vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio previsto de los fármacos del estudio (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo).
• Antecedentes conocidos de alergia o hipersensibilidad a los componentes del fármaco del estudio.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo o interferir con la participación durante toda la duración del ensayo.
• Cualquier condición que impida la comprensión o la prestación de un consentimiento informado.
• Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, interfiera con la seguridad o el cumplimiento del paciente durante el ensayo.