Un estudio para caracterizar el uso de encorafenib más cetuximab como tratamiento de reintroducción en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E, tras una terapia previa con combinaciones basadas en inhibidores de BRAF.

Criterios de inclusión:

1. Presentación de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado.

2. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado.

3. mCRC histológicamente o citológicamente confirmado que sea metastásico.

4. Presencia de una mutación BRAF V600E confirmada.

5. Elegibilidad para recibir cetuximab y encorafenib según la ficha técnica aprobada localmente, en relación con el estado de RAS del tumor.

6. Los pacientes deben haber recibido previamente al menos 2 pautas de tratamiento para la enfermedad metastásica y haber presentado enfermedad progresiva o intolerancia a su última pauta. La quimioterapia estándar previa debe incluir los siguientes agentes: fluoropirimidina en monoterapia o en combinación con irinotecán y/o oxaliplatino, con o sin anti-VEGF. También se permite la combinación de quimioterapia con una pauta que contenga un inhibidor de BRAF.

7. Los pacientes deben haber recibido un inhibidor de BRAF más combinaciones anti-EGFR (incluidos, entre otros, inhibidores de MEK o ERK o quimioterapia) durante ≥4 meses. Los pacientes deben haber presentado una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable durante >6 meses durante el tratamiento basado en el inhibidor de BRAF.

8. Los pacientes, en el momento de la inclusión en el estudio, deben tener un intervalo de al menos 4 meses desde la última administración de inhibidores de BRAF.

9. Esperanza de vida >12 semanas, según lo determine el investigador.

10. Los pacientes deben haber presentado progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última pauta de quimioterapia. Los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante y que presentaron recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante pueden incluir la terapia adyuvante/neoadyuvante como una pauta para la enfermedad avanzada.

11. Enfermedad medible según RECIST v1.1.

12. ECOG performance status 0-1.

13. Función adecuada de la médula ósea, caracterizada por lo siguiente en la evaluación inicial:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L.

2. Plaquetas ≥100 x 10^9/L.

3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (con o sin transfusiones de sangre).

14. Función hepática y renal adecuada, caracterizada por lo siguiente en la evaluación inicial:

1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y <2 mg/dL. Nota: Se permite una bilirrubina total >1,5 veces el LSN si la bilirrubina directa (conjugada) ≤1,5 veces el LSN y la bilirrubina indirecta (no conjugada) ≤4,25 veces el LSN.

Nota: Los participantes con hiperbilirrubinemia debido a una causa no hepática (por ejemplo, hemólisis, hematoma) pueden ser incluidos en el estudio después de la discusión y el acuerdo con el monitor médico del patrocinador.

2. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el LSN, o ≤5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas.

3. Función renal adecuada definida por una tasa de filtración de creatinina estimada ≥50 mL/min según la fórmula de Cockcroft Gault o mediante la recolección de orina de 24 horas para la tasa de filtración de creatinina, o según el método estándar institucional local.

4. Proteínas <2+ en el análisis de orina en tira reactiva o ≤1,0 g en una recolección de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ de proteínas en el análisis de orina en tira reactiva en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para determinar las proteínas.

5. Electrolitos adecuados, definidos como niveles de potasio y magnesio séricos dentro de los límites normales institucionales.

Nota: Se permitirá el tratamiento de reemplazo para lograr electrolitos adecuados.

15. Función cardíaca adecuada, caracterizada por lo siguiente en la evaluación inicial:

• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg.

16. Capacidad para tomar medicamentos por vía oral.

17. Anticoncepción altamente eficaz para ambos sexos si existe riesgo de concepción durante y al menos hasta 2 meses después de la última administración del medicamento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento con otro medicamento en investigación o participación en otro estudio en investigación en el momento de la inclusión o dentro de los 30 días anteriores a la inclusión.

2. Paciente que no puede cumplir con el protocolo del estudio debido a razones psicológicas, sociales (falta de apoyo social o exclusión social) o geográficas.

3. Paciente que está embarazada o amamantando o que espera concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio.

4. Antecedentes conocidos de pancreatitis crónica.

5. Tumores con inestabilidad de microsatélites o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento si no han recibido un tratamiento basado en un inhibidor de PD1/PDL1, a menos que exista una contraindicación médica.

6. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤12 meses antes de la inclusión en el estudio.

7. Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen cualquiera de las siguientes:

1. Antecedentes de infarto de miocardio agudo, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable, la cirugía de bypass coronario [CABG], la angioplastia coronaria o la colocación de stents) ≤6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.

2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción ≤6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística.

8. Función hepática alterada, definida como clase B o C de Child-Pugh.

9. Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con exposición previa al VHB también son elegibles para el estudio, siempre que tengan un resultado negativo para el ADN del VHB.

10. Tiene compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden incluirse en el estudio.

Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro y la inclusión en el estudio.

11. Sujetos con carcinomatosis leptomeningea.

12. Función o enfermedad gastrointestinal (GI) alterada que pueda alterar significativamente la absorción de encorafenib (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).

13. Conocimiento de cualquier otra enfermedad o medicamento que pueda interferir con el tratamiento del estudio.

14. Presencia de cualquier contraindicación con respecto a los medicamentos del estudio, según se especifica en las fichas técnicas correspondientes.

15. Pacientes que presentaron progresión de la enfermedad como la mejor respuesta mientras recibían un inhibidor de BRAF previamente.