177Lu-BetaBart en pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados inoperables, o tumores sólidos recurrentes/refráctarios.

Criterios de inclusión:

1. Disposición y capacidad para proporcionar el consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento y evaluación del estudio, y debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.

2. Participantes ≥ 18 años de edad.

3. Participantes con antecedentes documentados de CRPC\*, CRC, NSCLC, SCLC, HNSCC, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, TNBC o ESCC, confirmados por histopatología. (Nota: los criterios de inclusión o exclusión que se indican a continuación y que están marcados con \* se refieren únicamente a CRPC; los criterios sin \* se refieren a todas las indicaciones tumorales, incluido el CRPC).

a. \*CRPC progresivo definido como niveles de testosterona en rango de castración y progresión según al menos uno de los siguientes criterios: i. Progresión del PSA sérico que consiste en dos aumentos consecutivos del PSA medidos con un intervalo de al menos 1 semana. El valor basal mínimo es de 2,0 ng/mL.

ii. Progresión del tejido blando definida como un aumento ≥20% en la suma del diámetro (eje corto para lesiones nodales y eje largo para lesiones no nodales) de todas las lesiones diana, basándose en la suma más pequeña del diámetro desde el inicio del tratamiento previo o la aparición de una o más lesiones nuevas mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM).

iii. Progresión de la enfermedad ósea definida por el Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) como enfermedad evaluable o nuevas lesiones óseas mediante gammagrafía ósea.

iv. Identificación de nuevas lesiones de tejido blando o lesiones óseas en la imagen de tomografía por emisión de positrones (PET) con antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA).

b. \*Enfermedad metastásica definida como una o ambas de las siguientes: i. Enfermedad M1 documentada en imágenes convencionales (TC/RM de tórax/abdomen/pelvis y/o gammagrafía ósea con tecnecio 99m \[99mTc\] de todo el cuerpo). ii. Identificación de lesión(es) ósea(s), lesión(es) de tejido blando extra-pélvica(s) o metástasis viscerales en la imagen PET con PSMA con un agente de imagen aprobado por la FDA (por ejemplo, 68Ga-PSMA-11, 18F-DCFPyL o 18F-rhPSMA-7.3).

c. \*Progresión tras el tratamiento con terapia de privación androgénica (TPA) y al menos un inhibidor del receptor de andrógenos (IRA) (por ejemplo, enzalutamida, apalutamida, darolutamida y/o acetato de abiraterona). Si un participante está recibiendo actualmente TPA, debe continuar con la TPA durante toda su participación en el estudio, pero no se le permitirá iniciar una nueva terapia o régimen de TPA. Si un participante ha presentado progresión con un IRA, tendrá la opción de continuar con el mismo IRA o interrumpir la terapia. Si interrumpe el IRA, se requerirá un período de eliminación de 28 días antes de iniciar la intervención del estudio.

d. Se permite la radioterapia externa definitiva y paliativa previa, así como la radioterapia estereotáctica de cuerpo.

Nota: Los participantes con radioterapia externa prolongada en el esqueleto axial, que, en opinión del investigador, pueda suponer un riesgo de aumento de la mielotoxicidad, se discutirán con el patrocinador para determinar la elegibilidad.

e. Los participantes con metástasis hepáticas son elegibles si cumplen los siguientes criterios: i. ≤3 lesiones. ii. Todas las lesiones deben tener ≤2 cm en el eje corto. iii. SUVmedio ≥2 veces el del parénquima hepático.

f. \*Se permite el tratamiento previo con un régimen de quimioterapia basado en taxanos, pero no es obligatorio. Se define como quimioterapia basada en taxanos una exposición mínima de dos ciclos de quimioterapia con taxanos.

4. Los participantes deben tener una progresión documentada de la enfermedad durante o después de su línea de tratamiento antitumoral más reciente. Los participantes deben ser refractarios o intolerantes a la terapia estándar o no tener disponible ninguna terapia estándar que probablemente proporcione un beneficio clínico. Se permite cualquier número de líneas de tratamiento previas.

5. Debe tener al menos 1 lesión diana medible según RECIST v1.1. (Nota: esto no se aplica a CRPC).

6. Estado funcional según la Escala de Desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

7. Los participantes deben tener una esperanza de vida ≥ 4 meses, según el criterio del investigador.

8. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de β-hCG negativa y no deben estar amamantando. Las participantes en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente o postmenopáusicas. Se considerará que las participantes están en la postmenopausia si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Las participantes menores de 50 años que cumplan los criterios de postmenopausia sin esterilización quirúrgica previa deben ser consideradas para una investigación adicional con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) para confirmar el estado postmenopáusico serológico.

9. Las participantes en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de 177Lu-BetaBart, según se describe en el Apéndice 4.

10. Los participantes masculinos que puedan tener descendencia deben aceptar evitar la concepción de una pareja y adherirse a un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de 177Lu-BetaBart, según se describe en el Apéndice 4. Todos los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de 177Lu-BetaBart.

11. Se permite que los participantes que hayan recibido radioterapia previa >28 días antes de la primera dosis de 177Lu-BetaBart participen. Se debe proporcionar documentación de las fechas en que se recibió la radioterapia, la dosis acumulada y la dosis absorbida en los órganos críticos, si está disponible.

12. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente son elegibles para participar si:

• están neurológicamente y radiológicamente estables (sin evidencia de progresión por imagen; se debe utilizar la misma modalidad de imagen \[RM o TC\] para cada evaluación) durante al menos 28 días antes de la primera dosis de 177Lu-BetaBart; y
• no requieren corticosteroides para tratar los síntomas neurológicos asociados o, si se requieren, están recibiendo una dosis estable de corticosteroides que no exceda los 10 mg/día de prednisona (o equivalente), y
• no tienen antecedentes de enfermedad leptomeningea o compresión de la médula espinal.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de trasplante de órganos previo.

2. Cualquier otra neoplasia maligna activa conocida, excepto la neoplasia intraepitelial cervical tratada o el cáncer de piel no melanoma. Los participantes con antecedentes de neoplasias de bajo potencial de recurrencia que hayan recibido terapia con intención curativa pueden ser aprobados caso por caso en consulta con el patrocinador, si se determina que no aumentará el riesgo de efectos adversos de los fármacos y/o interferirá con la integridad de los resultados del estudio.

3. Tienen alguna condición médica que, a juicio del investigador, impida la participación completa del participante en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, como participantes con claustrofobia grave que no responden a los ansiolíticos orales, participantes con dolor lumbar que no pueden acostarse cómodamente en una mesa de imagen, participantes que son hiperactivos o hiperquinéticos de tal manera que no pueden tolerar estar quietos durante los procedimientos de imagen en múltiples puntos temporales, etc.

4. Toxicidad residual ≥ Grado 2 de la terapia antitumoral previa (excepto alopecia y neuropatía sensorial periférica).

5. Antecedentes de reacciones alérgicas no controladas y/o hipersensibilidad conocida o esperada a terapias proteicas, 177Lu-BetaBart o cualquiera de sus excipientes.

6. Función orgánica inadecuada, según lo reflejado en los parámetros de laboratorio:

• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 50 ml/min ajustada por el área de superficie corporal del participante utilizando la fórmula de la Colaboración para la Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI 2021).
• Recuento de plaquetas < 100 x 109/L.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/L.
• Hemoglobina < 9 g/dL.
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o > 5 veces el LSN para los participantes con metástasis hepáticas conocidas.
• Bilirrubina total > 1,5 veces el LSN, excepto para los participantes con síndrome de Gilbert documentado que son elegibles si la bilirrubina total ≤ 3 veces el LSN.
• Para los participantes que no toman warfarina u otros anticoagulantes: INR ≤ 1,5 o PT ≤ 1,5 veces el LSN; y ya sea PTT o aPTT ≤ 1,5 veces el LSN. Los participantes que toman warfarina deben estar recibiendo una dosis estable que dé como resultado un INR estable < 3,5. Entre los participantes que reciben otra terapia anticoagulante, el PT o el aPTT deben estar dentro del rango terapéutico previsto del anticoagulante.

7. Los participantes que requieran una transfusión de productos sanguíneos dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de 177Lu-BetaBart no son elegibles para participar.

8. \*Participantes con CRPC que han recibido radioligando Lu-177-PSMA previo.

9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otras:

• Angina inestable.
• Infarto de miocardio agudo dentro de los 6 meses previos al cribado.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de la Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Anomalías clínicamente significativas en el ritmo, la conducción o la morfología en el ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo de rama izquierda completo, bloqueo cardíaco de tercer grado).
• Fracción de eyección ventricular izquierda conocida < 50%.
• QTcF > 480 mseg en el electrocardiograma (ECG) de cribado, o síndrome de QT largo congénito.

10. Participación en cualquier otro ensayo clínico de investigación con fines de tratamiento de la neoplasia maligna subyacente en el momento de la firma del consentimiento informado.

11. Participantes que están embarazadas o amamantando.

12. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de 177Lu-BetaBart.

13. Recibió terapia antitumoral, incluida quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia herbal o cualquier terapia o dispositivo de investigación, ≤ 28 días (o 5 vidas medias para agentes biológicos/no citotóxicos, lo que sea más corto), antes de la primera dosis de 177Lu-BetaBart.

14. Hepatitis B activa conocida (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B \[HBsAg\] reactivo) o infección por virus de la hepatitis C activa conocida (definida como ARN del VHC \[cualitativo\] detectado).

• Los participantes con hepatitis viral activa (de cualquier etiología) están excluidos.
• Los participantes con evidencia serológica de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida por una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B y una prueba positiva del anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis) que tienen una carga viral por debajo del límite de cuantificación (título de ADN del VHB < 1000 copias/mL o 200 UI/mL) y que no están recibiendo actualmente terapia de supresión viral pueden ser elegibles y se debe consultar con el monitor médico del patrocinador (o su representante).
• Tenga en cuenta que los participantes con antecedentes de infección por el VHC deben haber completado el tratamiento antiviral curativo y tener una carga viral por debajo del límite de cuantificación para ser elegibles para participar en el estudio.
• No se requiere la realización de pruebas de VHB o VHC a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

15. Cualquier enfermedad intercurrente no controlada o condición(es) clínicamente significativa(s), que incluya, entre otras, infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas que requieran terapia sistémica.

16. Hidronefrosis moderada a grave no tratada. Si la hidronefrosis se corrige mediante un stent o una nefrostomía, se considerará que la hidronefrosis se ha resuelto.

17. \*Presencia de un "superscan" mediante gammagrafía ósea/99mTc.

18. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico dentro de los 90 días (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos \[dosis estables/bajas de ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente\]) para la insuficiencia adrenal o pituitaria.

19. Cualquier otra comorbilidad clínicamente significativa, como enfermedad pulmonar no controlada, infección activa o cualquier otra condición que, a juicio del investigador, pueda comprometer el cumplimiento del protocolo, interferir con la interpretación de los resultados del estudio o predisponer al sujeto a riesgos para la seguridad.