Ensayo clínico que evalúa la actividad de zanidatamab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos que presentan una alteración en el gen HER2.

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica o citológica de cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o sarcoma.

2. Paciente con enfermedad progresiva, irresecable y/o avanzada o metastásica que presente una sobreexpresión de HER2 (IHC 3+ exclusivamente) en tejidos, evaluada localmente y de forma centralizada, para cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello o sarcoma, o una mutación activadora de HER2 para CPNM. (ver la Sección 7.1.2 del protocolo).

3. Edad ≥ 18 años al inicio del estudio.

4. Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2.

5. Paciente que haya progresado después de al menos una línea de tratamiento, y para quien no exista otra opción terapéutica estándar disponible.

6. Los pacientes con una alteración de HER2 que esté cubierta por una indicación comercial estándar para cualquier terapia dirigida a HER2 deben incluirse después de que se haya agotado la estrategia anti-HER2 estándar.

7. Esperanza de vida estimada > 3 meses.

8. Enfermedad medible según RECIST 1.1, independientemente de la ubicación de la enfermedad. Las lesiones tumorales ubicadas en un área previamente irradiada o en un área sujeta a otra terapia locorregional se consideran medibles si se ha demostrado claramente la progresión en la lesión.

9. Función adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL. Se permite la transfusión con un período de suspensión de 2 semanas antes del inicio del tratamiento.

10. Función hepática adecuada: nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (LSN) (bilirrubina total ≤ 3,0 LSN cuando el paciente tiene un síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas documentadas), y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (AST y ALT ≤ 5 LSN cuando se documenta afectación tumoral hepática).

11. Función cardíaca adecuada: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50% al inicio, determinada mediante ecocardiograma (ECO) o gammagrafía miocárdica de adquisición múltiple (MUGA) en un plazo de 14 días antes del inicio del estudio.

12. Tiempo de protrombina (TP) normal > 70% y tiempo de tromboplastina parcial (TTP), excepto para pacientes que utilizan anticoagulantes.

13. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina sérica estimada ≥ 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.

14. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante toda la participación en el estudio y según sea necesario después de completar el tratamiento del estudio (consulte la Tabla 6 del protocolo). Los hombres también deben aceptar no donar esperma y las mujeres deben aceptar no donar óvulos durante el período especificado.

15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 3 días anteriores a la fecha de inicio del tratamiento.

16. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral primario o metastásico en parafina (FFPE) archivada adecuada o el paciente acepta una biopsia opcional dentro del estudio. (el FFPE archivado tiene una antigüedad de <2 años (deseable), máximo 5 años (aceptable), fijado únicamente en formaldehído tamponado. Las muestras de aspiración con aguja fina (muestras de citología) y las biopsias de sitios de metástasis óseas no son aceptables).

17. Disposición y capacidad para cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, la toma de muestras para la investigación y otros procedimientos del estudio.

18. Afiliación a un sistema de seguridad social.

19. El paciente debe haber firmado un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Cuando el paciente no pueda dar su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del investigador o del patrocinador, puede confirmar la firma del consentimiento del paciente.

Criterios de exclusión:

1. Paciente que, a juicio del investigador, debería incluirse en otro estudio en curso que evalúe una terapia anti-HER2 (incluido zanidatamab).

2. Paciente que haya recibido previamente tratamiento con terapia dirigida a HER2, a menos que esté comercializado para la indicación del grupo de estudio.

3. Otras neoplasias primarias en los últimos 3 años, con la excepción de un carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente mediante conización y carcinoma de células basales o escamosas de la piel. Los pacientes que hayan sobrevivido al cáncer, que hayan recibido una terapia potencialmente curativa para una neoplasia previa, que no presenten evidencia de esa enfermedad durante 4 años o más y que se considere que tienen un riesgo insignificante de recurrencia, son elegibles para el estudio.

4. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar no relacionada con metástasis pulmonares (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis).

5. Pneumonectomía previa.

6. Paciente con cualquier condición o evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, diátesis hemorrágicas activas, infección activa o enfermedad psiquiátrica) que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo. No se requiere la detección de afecciones crónicas para la elegibilidad.

7. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inclusión, niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como arritmia ventricular que requiere tratamiento, hipertensión no controlada o cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.

8. Evidencia de compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, definidas como clínicamente activas y sintomáticas, o que requieran tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los pacientes con metástasis cerebrales clínicamente inactivas o tratadas que estén asintomáticos (es decir, sin signos o síntomas neurológicos y que no requieran tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos) pueden incluirse en el estudio. El paciente debe tener un estado neurológico estable y no presentar evidencia de progresión radiográfica durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de zanidatamab.

9. Paciente con evidencia de cualquier enfermedad leptomeningea. Si la enfermedad leptomeningea se ha informado radiográficamente en la resonancia magnética (RM) basal, pero no se sospecha clínicamente por el investigador, el sujeto debe estar libre de síntomas neurológicos.

10. Pancreatitis aguda o crónica no controlada o enfermedad hepática de clase C de Child-Pugh.

11. Paciente con toxicidades no resueltas de terapias antineoplásicas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a grado ≤ 1 o al estado basal, según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (NCI-CTCAE) versión 5.0. Los pacientes con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser incluidos a discreción del investigador después de la consulta y aprobación del investigador coordinador.

12. Paciente que recibe corticosteroides sistémicos crónicos a una dosis de > 10 mg de prednisona o actividad antiinflamatoria equivalente o cualquier forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de zanidatamab, a menos que lo apruebe el investigador coordinador. Los pacientes que requieren el uso de broncodilatadores, esteroides inhalados o tópicos u inyecciones locales de esteroides pueden incluirse en el estudio.

13. Tratamiento con antraciclinas dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis de zanidatamab y/o carga total de por vida que exceda los 360 mg/m² de doxorrubicina o equivalente.

14. Antecedentes de hipersensibilidad que pone en peligro la vida a los anticuerpos monoclonales o las proteínas recombinantes.

15. Mujer embarazada o en período de lactancia.

16. Participación en otro ensayo terapéutico dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.

17. Paciente que no está dispuesto o no puede cumplir con el seguimiento médico requerido por el estudio debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas.

18. Individuo privado de libertad o puesto bajo custodia o tutela.