Estudio de fase 1b/IIa, abierto, de escalada y expansión de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de la combinación de HCB101, cetuximab/bevacizumab y FOLFOX/FOLFIRI en pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a proporcionar el consentimiento informado por escrito, según se describe en el Apéndice 1, Sección 10.1.3, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones que figuran en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo, incluidos los controles y los procedimientos relacionados con el estudio.

2. Sujetos masculinos y femeninos de ≥18 años, inclusive, en el momento de la firma del consentimiento informado.

3. Con diagnóstico histológico/citológico confirmado de cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico irresecable, con RAS y BRAF de tipo salvaje, que hayan experimentado un fracaso del tratamiento con quimioterapia previa para enfermedad localmente avanzada o metastásica (destinado al tratamiento de segunda línea). La quimioterapia previa puede haber incluido 5-FU, oxaliplatino o irinotecán.

4. Deben tener al menos 1 lesión medible, según la definición de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.

5. Deben tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2 en la fase de selección.

6. Deben proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o frescas para el análisis de la expresión de CD47, la puntuación inmunitaria y el secuenciamiento del exoma completo (WES), si corresponde.

7. Deben tener una esperanza de vida de ≥12 semanas (según el criterio del investigador).

8. Deben tener una función orgánica adecuada, según los parámetros de laboratorio que se indican a continuación (no deben haber recibido una transfusión de sangre, infusión de aféresis, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos y otros tratamientos médicos relevantes en los 14 días previos a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio).

-- a) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L

-- b) Plaquetas ≥75 × 109/L

-- c) Hemoglobina ≥9,5 g/dL

• d) Bilirrubina total ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), <3,0 × LSN si se conoce la enfermedad de Gilbert
• e) Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤3× LSN y ≤5× LSN para sujetos con metástasis hepáticas
• f) Depuración de creatinina ≥30 mL/min (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault)
• g) Coagulación: razón normalizada internacional (RNI), tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5× LSN (la RNI solo se aplica a los sujetos que no reciben anticoagulación terapéutica).

9. A) Los sujetos femeninos deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios antes de poder participar en el estudio:

1. Mujeres que no tienen potencial de fertilidad (es decir, fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas), incluidas aquellas que se han sometido a histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral.

2. Postmenopáusicas (cese total de la menstruación durante ≥1 año).

3. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección (dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio), no deben estar amamantando y deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio (es decir, desde el inicio del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio). Se define como un método anticonceptivo altamente eficaz aquel que da como resultado una baja tasa de fracaso, es decir, inferior al 1% anual cuando se utiliza de forma constante y correcta. Para la definición de MEF y métodos anticonceptivos altamente eficaces.

B) Los sujetos masculinos pueden participar en el estudio si se han sometido a una vasectomía o aceptan utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y abstenerse de donar esperma desde el inicio del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio.

Criterios de exclusión:

Los sujetos se excluyen del estudio si se cumplen alguno de los siguientes criterios:

-Condiciones médicas

1. Con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a alguno de los componentes de la intervención del estudio.

2. Con otras neoplasias que requieran tratamiento en los 2 años previos a la primera dosis, se excluirán, excepto el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel curable a nivel local tratado con intención curativa y otras neoplasias sin recurrencia en los 2 años.

3. Tumor primario en el sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC activas o no tratadas y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar, siempre que estén clínicamente estables durante al menos 28 días y no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento y no requieran corticosteroides de alta dosis 14 días antes de la administración de la intervención del estudio. Los sujetos que estén tomando corticosteroides de baja dosis (<20 mg de prednisona o equivalente por día) pueden participar.

4. Afección cardiovascular clínicamente significativa, que incluye:

• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (Clase >2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York);

• Antecedentes de angina inestable en los 6 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio;
• Angina de inicio reciente o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio;
• Inicio reciente de fibrilación auricular, arritmia supraventricular o arritmia ventricular en los 6 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio y que aún se encuentra en una condición inestable y requiere tratamiento o intervención. Se permitirán los antecedentes de fibrilación auricular, arritmia supraventricular o arritmia ventricular, siempre que la condición esté establemente controlada.

5. Antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativo (incluido el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la corrección de Fridericia [QTcF] >470 mseg en la fase de selección, implantación de un marcapasos o diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito).

6. Toxicidades previas relacionadas con el tratamiento conocidas que no se hayan resuelto a ≤ Grado 1 según la evaluación de la versión 5.0 de los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (NCI CTCAE) o al estado basal, excepto alopecia y anemia (Nota: los sujetos con toxicidades crónicas de Grado 2 que estén bien controladas y sean estables pueden ser elegibles a discreción del investigador después de la discusión con el patrocinador y el médico responsable, por ejemplo, neuropatía inducida por la quimioterapia de Grado 2).

6. Con trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos conocidos o con tendencia a sangrar. 7. Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos conocidos o con tendencia a sangrar. 8. Dependencia de transfusiones de glóbulos rojos, definida como la necesidad de más de 2 unidades de transfusiones de glóbulos rojos durante el período de 4 semanas previo a la fase de selección.

9. Con un diagnóstico documentado previamente de anemia hemolítica o síndrome de Evans en los últimos 3 meses.

Tratamiento/Terapia concomitante previo 10. Los sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor o a una radioterapia radical en los 28 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

11. Los sujetos que se hayan sometido a radioterapia paliativa en los 14 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

12. Los sujetos que hayan utilizado un fármaco radiactivo (estroncio, samario, etc.) en los 56 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

13. Cualquier terapia sistémica contra el cáncer aprobada o en investigación (incluida la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia hormonal y las terapias herbales/alternativas con indicaciones contra el cáncer o la terapia dirigida) administrada en los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

14. Que hayan utilizado medicamentos herbales en los 14 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

15. Uso activo de anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, como la warfarina. Se permitirá el uso de heparina de bajo peso molecular e inhibidores del factor Xa de forma individualizada. No habrá restricciones para la aspirina diaria ≤ 100 mg/QD.

16. Que hayan recibido o planeen recibir algún tratamiento dirigido a la vía de CD47 o SIRPα. 17. Que hayan recibido o planeen recibir una vacuna vírica o bacteriana viva en los 28 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio mientras el sujeto reciba la intervención del estudio. Los sujetos que requieran la vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) mientras estén en el estudio deben recibir una vacuna no viva (por ejemplo, una basada en el ARN mensajero [ARNm] o virus completamente inactivados/modificados genéticamente incapaces de replicarse).

Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos 18. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación administrado en los últimos 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de recibir la primera dosis de la intervención del estudio. O que se haya utilizado un dispositivo de investigación en los 28 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

Infecciones 19. Una infección aguda no controlada, una infección activa que requiera tratamiento sistémico o sujetos que hayan recibido antibióticos sistémicos en los 14 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio (Nota: se permite el uso profiláctico de antibióticos sistémicos para el tratamiento de infecciones del tracto superior, siempre que no se incumpla el requisito de los medicamentos concomitantes).

20. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida o prueba de VIH positiva con recuentos de células T CD4+ <350 células/µL o sujetos con estado de infección por VIH desconocido que no estén dispuestos a someterse a pruebas de VIH.

21. Hepatitis B o C activa conocida. Los sujetos con resultados positivos en las pruebas de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV) durante la fase de selección deben someterse a pruebas adicionales para determinar la carga de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) (excluyendo a los sujetos con una carga de ADN de más de 2500 copias/mL o 500 UI/mL) y ARN del virus de la hepatitis C (VHC) (excluyendo a los sujetos con una concentración de ARN del VHC que exceda el límite inferior de detección del ensayo) para excluir la infección activa por hepatitis B o C que requiera tratamiento. Los portadores del virus de la hepatitis B, es decir, los sujetos con infección estable por hepatitis B después del tratamiento con fármacos (carga de ADN que no excede las 2500 copias/mL o 500 UI/mL) y los sujetos infectados por el virus de la hepatitis C que han recibido tratamiento y han logrado una respuesta virológica sostenida durante al menos 12 semanas pueden ser incluidos. Nota: Si el límite inferior de detección del ensayo de ADN del VHB es superior a 2500 copias/mL o 500 UI/mL, los sujetos con un resultado del ensayo de ADN del VHB inferior al límite inferior de detección del ensayo pueden ser incluidos.

22. Tuberculosis activa. 23. Que tengan antecedentes conocidos de alcoholismo o drogadicción. 24. Cualquier otra condición médica (por ejemplo, clase B o C de Child-Pugh, pulmonar, metabólica, congénita, endocrina o enfermedad del SNC, etc.), psiquiátrica o social que, en opinión del investigador, probablemente interfiera con los derechos, la seguridad, el bienestar o la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o que interfiera con la interpretación de los resultados.