Ensayo de fase II de regorafenib más lorigerlimab en pacientes con cáncer de recto localizado recurrente o que presenta crecimiento local, con características pMMR/MSS.

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica o patológica de adenocarcinoma rectal o anal (denominado colectivamente como "cáncer de recto" o "adenocarcinoma de recto" a lo largo de este protocolo).
• Estado MSS o pMMR, según lo determinado mediante las pruebas realizadas según la práctica estándar institucional. Por ejemplo, el estado pMMR puede determinarse mediante la expresión intacta por inmunohistoquímica de las 4 proteínas de reparación de errores (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2), mientras que la inestabilidad de microsatélites puede determinarse mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la secuenciación de nueva generación (NGS).

Nota: las metodologías (por ejemplo, ddPCR, NGS) para determinar la inestabilidad de microsatélites en el ADN tumoral circulante (ctDNA) son aceptables para la evaluación de la elegibilidad para el estudio.

• Evidencia de recurrencia, confirmada por biopsia, tras una respuesta casi completa o completa al menos tres meses después de la finalización de la terapia neoadyuvante total planificada o enfermedad recurrente localmente tras la terapia neoadyuvante total, como tratamiento para el cáncer de recto localizado, a discreción del médico tratante o del investigador principal.
• Debe documentarse el potencial de resección R0 (completa) del cáncer residual, a discreción del cirujano.
• Disposición a someterse a una biopsia pretratamiento del cáncer de recto recurrente o en crecimiento que pueda ser biopsiado de forma segura y eficaz, a discreción del colaborador.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 (APÉNDICE A).
• Capacidad para comprender, disposición a firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Capacidad para tragar y retener pastillas.
• Función orgánica y de la médula ósea adecuada dentro de los 28 días previos al registro, según se define a continuación:

• recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 103/µL
• hemoglobina ≥ 9 g/dL
• recuento de plaquetas ≥ 75 x 103/µL
• bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN) institucional
• AST/ALT ≤ 3 x el LSN institucional.
• creatinina sérica ≤ 1,5 x el LSN institucional O aclaramiento de creatinina medido O calculado ≥ 40 mL/min utilizando la siguiente ecuación de Cockroft-Gault: CrCl (mL/min) = \[(140 - edad) x (peso en kg) / (72 x (creatinina sérica en mg/dL))\] \[0,85 si es mujer].
• Función cardíaca adecuada. Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o con antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los participantes deben estar en la clase 2 o superior.
• Los efectos de la combinación de regorafenib y lorigerlimab sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, algunos participantes (según se define a continuación) deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos (consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional de MD Anderson n.º CLN1114). Las participantes que no son posmenopáusicas (definidas como la ausencia de menstruación durante al menos un año sin una causa médica alternativa y confirmada con un nivel alto de hormona folículo estimulante), es decir, que tienen potencial de fertilidad, deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz (ya sea anticoncepción combinada de estrógeno y progestágeno, anticoncepción hormonal solo con progestágeno, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas o oclusión bilateral de las trompas, o similar). Para los hombres, deben haberse sometido a una orquiectomía bilateral, vasectomía con confirmación médica del éxito quirúrgico o aceptar el uso de un preservativo masculino si tienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que utilice un método anticonceptivo altamente eficaz (ya sea anticoncepción combinada de estrógeno y progestágeno, anticoncepción hormonal solo con progestágeno, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas o oclusión bilateral de las trompas, o similar). Se requiere un método anticonceptivo de doble barrera (uso de preservativo por parte del hombre y uso de capuchón, diafragma o esponja con espermicida por parte de la mujer) durante el estudio (es decir, desde el momento del consentimiento) y hasta 7 meses después de la última dosis de ambos fármacos del estudio para las mujeres en edad fértil. Si una participante tiene una pareja con confirmación médica de una vasectomía quirúrgica exitosa, esto puede utilizarse en lugar de los criterios mencionados anteriormente. Para los hombres que tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, se requiere el uso de anticonceptivos durante el estudio (es decir, desde el momento del consentimiento) y hasta 7 meses después de la última dosis de lorigerlimab y 4 meses después de la última dosis de regorafenib.

Criterios de exclusión:

• Presencia de enfermedad metastásica a distancia en el momento del cribado del estudio, o antecedentes de cualquier cáncer colorrectal metastásico a distancia.
• Reirradiación (un segundo ciclo de radiación definitiva) como terapia definitiva para la enfermedad recurrente localmente tras la terapia estándar previa para el cáncer de recto localizado.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario.
• Tratamiento planificado con otros agentes sistémicos contra el cáncer (por ejemplo, quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia) u otros tratamientos que no formen parte de la terapia contra el cáncer especificada en el protocolo, incluidos los agentes experimentales concurrentes de cualquier tipo.
• Tratamiento previo con regorafenib o fruquintinib.
• Tratamiento con cualquier fármaco experimental dentro de los 30 días previos a la inscripción o 5 semividas del agente experimental (lo que sea más largo).
• Una condición activa que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos al registro. Se permite el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten las dosis de reemplazo de esteroides ≥ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permite un ciclo breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío causada por un alérgeno de contacto).
• Alteración de la función o enfermedad gastrointestinal, a discreción del médico tratante o del investigador principal, que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Antecedentes de perforación gastrointestinal (nota: la perforación relacionada con el tumor de un tumor primario resecado no es aplicable), sangrado gastrointestinal dentro de los 4 semanas previos al registro del estudio o diverticulitis o exacerbación clínicamente significativa dentro de los 4 semanas previos al registro del estudio.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), enfermedad autoinmune sintomática (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva, lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (por ejemplo, granulomatosis de Wegener); neuropatía del sistema nervioso central o motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave, esclerosis múltiple). Nota: los participantes con enfermedad de Graves que estén controlados con suplementos/reemplazo de hormonas tiroideas, diabetes mellitus insulinodependiente tipo 1 que estén controlados con terapia con insulina o cualquier otra enfermedad autoinmune que esté controlada a discreción del médico tratante o del investigador principal mientras se esté en terapia de reemplazo con esteroides pueden participar.
• Antecedentes de neumonitis que haya requerido esteroides orales o intravenosos en los últimos 12 meses.
• Antecedentes de una reacción alérgica de grado 3 o 4 atribuida a la terapia con anticuerpos monoclonales humanizados o humanos.
• Antecedentes de un trasplante alogénico previo de tejido u órgano sólido.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) dentro de los 6 meses previos al registro del estudio.
• Antecedentes de miocarditis.
• Proteinuria persistente de grado 3 de la NCI-CTCAE. Se permite un resultado de tira reactiva de orina de 3+ o anormal, según el tipo de tira reactiva de orina utilizada, si la excreción de proteínas (estimada mediante la relación proteína/creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria) es <3,5 g/24 horas.
• Antecedentes de enfermedad intercurrente no controlada, que incluyen, entre otras:

• Infección activa no controlada que requiera antibióticos en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
• Arritmias cardíacas no controladas.
• Herida no cicatrizada o úlcera no cicatrizada.
• Procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio de la medicación del estudio. Si los participantes se sometieron a una cirugía importante, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Otras neoplasias coexistentes o enfermedad maligna previa (distinta del cáncer colorrectal) en los últimos 3 años, excepto el cáncer de tiroides (papilar o folicular), los cánceres de piel no melanoma, los siguientes cánceres in situ: vejiga, estómago, colon, cuello uterino/displasia, mama o melanoma y cualquier neoplasia que se considere en completa remisión antes de la entrada en el estudio para la que no se requiera ni se anticipe que se requiera una terapia adicional durante el período del estudio.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 120 días previos al inicio del tratamiento del estudio o la expectativa de que se requiera una vacuna viva atenuada durante el estudio. La administración de vacunas vivas atenuadas está, por lo tanto, prohibida durante el tratamiento del estudio. Se permiten las vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas inactivadas contra la gripe).
• Enfermedad coexistente, trastorno metabólico, resultado de laboratorio clínicamente significativo o cualquier otra condición que el médico tratante o el investigador principal sospechen que puede (a) impedir el uso del producto de investigación o (b) poner al paciente en un riesgo de daño indebido.
• Hepatitis B activa conocida (es decir, HBsAg positivo antes de la inscripción) o infección por hepatitis C. Los pacientes con infección previa o resuelta por el virus de la hepatitis B (es decir, HBsAg negativo, anti-HBc positivo y pruebas de ADN-VHB negativas antes de la inscripción) son elegibles para este ensayo. Los participantes con anticuerpos anti-VHC positivos serán elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa conocida (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de tuberculosis positiva más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos).
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) activo. Los pacientes que estén en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable y recuento de células CD4 > 200/unidad son elegibles para este ensayo.
• Uso concomitante o previo dentro de los 2 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio de inhibidores y inductores potentes de la actividad del CYP3A4 (enumerados en el APÉNDICE B). Nota: los inductores y los inhibidores del CYP3A4 deben evitarse o debe considerarse la selección de otro medicamento concomitante con potencial nulo o mínimo para inducir o inhibir el CYP3A4.
• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina) o con heparinas y heparínidos. Nota: se permite la anticoagulación profiláctica de la siguiente manera: warfarina a baja dosis. (1 mg por vía oral, una vez al día) con un PT-INR ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN). Se permite. Se han notificado episodios infrecuentes de hemorragia o elevaciones del PT-INR en algunos sujetos que tomaban warfarina durante el tratamiento con regorafenib. Por lo tanto, se debe controlar periódicamente a los sujetos que toman warfarina concomitantemente para detectar cambios en el PT, el PT-INR o episodios clínicos de hemorragia; aspirina en dosis bajas (100 mg al día); dosis profilácticas de heparina.
• Uso de cualquier remedio herbal que pueda interactuar de forma insegura con los fármacos del estudio, a discreción del médico tratante o del investigador principal (e.g., hierba de San Juan [Hypericum perforatum]).
• Embarazo o lactancia activa. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque: a) los efectos del regorafenib sobre el embarazo y la lactancia en humanos son desconocidos, pero se desaconseja su uso, ya que existen pruebas preclínicas de toxicidad reproductiva y daño fetal, y no se puede descartar el daño a los niños amamantados; b) aún no se han realizado estudios de toxicología reproductiva y del desarrollo con lorigerlimab, de acuerdo con lo esperado para esta fase temprana del desarrollo clínico, en consonancia con ICH S6(R1) (2011) e ICH M3(R2) (2009).
• Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes, el polisorbato 80 o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco lorigerlimab.