Cemiplimab en combinación con fianlimab para el cáncer colorrectal no metastásico que puede ser extirpado quirúrgicamente.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon documentado histológica y/o citológicamente.

2. Pruebas tumorales que indiquen reparación del desajuste competente y/o estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS).

3. No hay evidencia de enfermedad metastásica a distancia medible (según los criterios RECIST v1.1) basada en la TC de tórax, abdomen y pelvis.

4. Cáncer de colon T4N0 o estadio III según la imagen de TC basal (consulte el Apéndice E para conocer las pautas de imagen).

5. Candidato para resección quirúrgica con intención curativa.

6. Edad ≥ 18 años.

7. Puntuación de rendimiento ECOG de 0 o 1.

8. Función medular adecuada, evidenciada por:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL.

2. Plaquetas ≥ 100.000/µL.

3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL.

9. Función renal adecuada, evidenciada por una CrCl calculada ≥ 50 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica <1,5 veces el límite superior normal (LSN).

10. Función hepática adecuada, evidenciada por:

1. Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN, a menos que la bilirrubina conjugada ≤ LSN (solo es necesario analizar la bilirrubina conjugada si la bilirrubina total excede el LSN).

2. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN.

3. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN.

4. Fosfatasa alcalina ≤ 3 x LSN.

11. Capacidad para someterse a una colonoscopia con biopsias después del registro para obtener tejido específico del estudio. Nota: si la colonoscopia y/o las biopsias no son posibles, el sujeto será excluido.

12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener un resultado negativo en la prueba de suero (beta-hCG) en la fase de selección.

1. Las WOCBP se definen como mujeres que son fértiles después de la menarquia hasta que se vuelven posmenopáusicas, a menos que estén permanentemente estériles. Los métodos de esterilización permanentes incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral.

2. El estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de FSH en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la aparición de un estado posmenopáusico. Las definiciones anteriores se basan en las pautas de la CTFG. No se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para las mujeres con histerectomía documentada.

3. Se requiere que los participantes masculinos del estudio con parejas WOCBP utilicen condones durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, a menos que estén vasectomizados o practiquen la abstinencia sexual.

4. Se debe haber realizado una evaluación médica del éxito quirúrgico en la pareja vasectomizada o en el participante del estudio vasectomizado.

5. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos y postovulatorios), el coito interrumpido, solo los espermicidas y la lactancia materna exclusiva (LME) no son métodos de anticoncepción aceptables. No se deben utilizar juntos el preservativo femenino y el preservativo masculino.

13. Las WOCBP deben aceptar no donar óvulos para los fines de la reproducción asistida durante todo el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento.

14. Todos los hombres deben aceptar no donar esperma durante el ensayo y durante 6 meses después de recibir la última dosis de terapia.

15. Los pacientes o sus representantes legales deben poder leer, comprender y proporcionar el consentimiento informado para participar en el ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios dirigidos a CTLA-4, PD-1 o PD-L1, o LAG3.

2. Cualquier cirugía, quimioterapia, radioterapia o terapia dirigida previa para el cáncer de colon o recto.

3. Evidencia clínica o radiográfica de obstrucción o perforación intestinal.

4. En opinión del investigador principal, cualquier condición médica (por ejemplo, sangrado gastrointestinal significativo, enfermedad sintomática) que impida la participación en las actividades del estudio (por ejemplo, colonoscopia, inmunoterapia, cirugía).

5. Dolor no controlado relacionado con la neoplasia primaria de colon.

6. Radioterapia en el tumor primario antes o después de la cirugía.

7. Sangrado gastrointestinal que requiera una transfusión de sangre dentro de los 30 días previos a la fase de selección.

8. Tratamiento con otro dispositivo de investigación o fármaco de estudio o participación en otro estudio de fármacos dentro de los 30 días previos a la fase de selección. Otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio están excluidos.

9. Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

10. Antecedentes de miocarditis.

11. Troponina I (TnI) > 2 x LSN institucional en la línea de base. Se permite que los pacientes con niveles de TnI entre > 1 y 2 x LSN tengan niveles repetidos dentro de las 24 horas ≤ 1 x LSN. Si los niveles de TnI son > 1 a 2 x LSN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y puede ser considerado para el tratamiento por el investigador en función del juicio médico en el mejor interés del paciente.

12. Enfermedades intercurrentes, que incluyen, entre otras, infecciones activas, angina inestable, enfermedad cardiovascular sintomática o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.

13. Infección no controlada, incluido el VIH, el VHB o el VHC; o diagnóstico de inmunodeficiencia que esté relacionado con o que dé como resultado una infección crónica.

1. Se permite que los pacientes con VIH conocido que tengan una infección controlada (carga viral indetectable y recuento de CD4 superior a 350, ya sea espontáneamente o con un régimen antiviral estable) participen. Para los pacientes con infección por VIH controlada, se realizará un seguimiento según los estándares locales.

2. Se permite que los pacientes con hepatitis B conocida (HepBsAg+) que tengan una infección controlada (PCR de ADN del virus de la hepatitis B en suero que esté por debajo del límite de detección Y que estén recibiendo terapia antiviral para la hepatitis B) participen. Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un seguimiento periódico del ADN del VHB según los estándares locales y deben continuar con la terapia antiviral durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco de estudio de investigación.

3. Se permite que los pacientes que tengan anticuerpos contra el virus de la hepatitis C conocidos (HCV Ab+) y que tengan una infección controlada (ARN de HCV indetectable mediante PCR, ya sea espontáneamente o en respuesta a un tratamiento previo exitoso contra el VHC) participen.

4. Los pacientes con VIH o hepatitis deben ser evaluados por un especialista calificado (por ejemplo, un especialista en enfermedades infecciosas o un hepatólogo) que se encargue de esta enfermedad antes y periódicamente durante la duración de su participación en el ensayo.

14. Antecedentes de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o enfermedad inflamatoria intestinal.

15. Evidencia actual o reciente (en los últimos 2 años) de una enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico con agentes inmunosupresores. Los siguientes no son criterios de exclusión: vitíligo, asma infantil que se ha resuelto, hipotiroidismo residual que requiere solo terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.

16. Uso de corticosteroides sistémicos crónicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente).

1. Se permite la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos a dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente para insuficiencia adrenal o hipofisaria y en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

2. Los participantes con una condición (por ejemplo, asma o EPOC) que requiere el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides pueden participar.

3. Los participantes que utilizan corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden participar.

4. Se permiten cursos breves de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o las medidas de preparación estándar relacionadas con el tratamiento del estudio.

17. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

18. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto de la medicación del estudio. Si un paciente tiene la intención de recibir una vacuna contra el COVID-19 antes del inicio del fármaco del estudio, la participación en el estudio debe retrasarse al menos 1 semana después de cualquier vacunación contra el COVID-19. Durante el período de tratamiento, se recomienda retrasar la vacunación contra el COVID-19 hasta que los pacientes estén recibiendo y tolerando una dosis constante del fármaco del estudio. No debe transcurrir menos de 48 horas entre una dosis de vacuna y la administración del fármaco del estudio.

19. Antecedentes o evidencia actual de infección local o sistémica significativa (CTCAE de grado ≥ 2) (por ejemplo, celulitis, neumonía, septicemia) que requiera tratamiento antibiótico sistémico dentro de las dos semanas previas a la primera dosis de la medicación del ensayo.

20. Sujetos con cualquier cáncer previamente no tratado o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología del cáncer de colon, excepto el cáncer cervical tratado in situ, el cáncer de piel no metastásico tratado, el cáncer de próstata tratado o el tumor de la vejiga superficial tratado.

Nota: Se permite que los sujetos que hayan sobrevivido a un cáncer que haya sido tratado de forma curativa y que no presenten evidencia de enfermedad o recurrencia bioquímica (PSA indetectable para el cáncer de próstata) durante 2 años o más antes del registro participen. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 2 años antes del registro.

21. Sujetos femeninos que estén embarazadas o amamantando, o que planeen quedar embarazadas durante el tratamiento del estudio o hasta 6 meses después de la dosis de los fármacos del estudio.

22. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que no estén dispuestas a practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces antes de la dosis inicial/inicio del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Las medidas anticonceptivas altamente eficaces incluyen:

1. Uso estable de anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) (orales, intravaginales, transdérmicos) o anticonceptivos hormonales solo con progestágeno (orales, inyectables, implantables) asociados con la inhibición de la ovulación, iniciados 2 o más ciclos menstruales antes de la fase de selección;

2. Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas;

3. Oclusión/ligadura bilateral de las trompas;

4. Pareja vasectomizada (siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual del participante del estudio WOCBP y que la pareja masculina vasectomizada haya obtenido una evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento); y/o

5. Abstinencia sexual†, ‡. Se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para las WOCBP. No se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para las mujeres que están posmenopáusicas o que están permanentemente estériles.

6. El estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de FSH en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la aparición de un estado posmenopáusico. Las definiciones anteriores se basan en las pautas de la CTFG.

†La abstinencia sexual se considera un método altamente eficaz solo si se define como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los fármacos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

‡La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos y postovulatorios), el coito interrumpido, solo los espermicidas y la lactancia materna exclusiva (LME) no son métodos de anticoncepción aceptables. No se deben utilizar juntos el preservativo femenino y el preservativo masculino.

23. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.