Un estudio de botensilimab y balstilimab para el cáncer colorrectal con ctDNA+ tras la cirugía y la quimioterapia.

Criterios de inclusión:

• El sujeto o el representante legal autorizado debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito.
• Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente.
• ≥ 18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.
• Consentimiento para el uso de tejido de archivo y muestras de sangre para fines de investigación.
• Estado funcional de ECOG 0 o 1.
• Conocido como no MSI-H/pMMR mediante pruebas de inmunohistoquímica (IHC), PCR o NGS. La confirmación por parte de MSKCC del estado no MSI-H/pMMR no es obligatoria antes de la inscripción y el tratamiento en el estudio. Para los pacientes con pruebas externas, si hay suficiente tejido disponible, las pruebas pueden repetirse en MSKCC y no afectarán la elegibilidad inicial.
• Consentimiento para someterse a MSK IMPACT o NGS, si no se ha realizado previamente.
• Criterios específicos de la enfermedad:

1. Cohortes 1a y 2a: Haberse sometido a una resección quirúrgica completa (R0) para el cáncer de colon o recto en estadio III, seguida de quimioterapia adyuvante con FOLFOX o CAPEOX. La quimioterapia postoperatoria no es necesaria si se recibió previamente terapia basada en oxaliplatino. Se permite la terapia neoadyuvante total para el cáncer de recto con una respuesta clínica y radiográfica completa.

2. Cohortes 1b y 2b: Haberse sometido a una resección quirúrgica completa (R0) para metástasis hepáticas (se permite la ablación o la radioterapia estereotáctica \[SBRT\], pero no la Y-90) y haber completado la quimioterapia perioperatoria estándar. La quimioterapia perioperatoria no es necesaria si se recibió previamente terapia basada en oxaliplatino. Se permite la administración previa de floxuridina mediante bomba de infusión arterial hepática. Tratamiento definitivo completado para el tumor primario, incluida la resección (R0) o la terapia neoadyuvante total para el cáncer de recto con una respuesta clínica y radiográfica completa.

• ctDNA positivo después de la finalización de la terapia estándar de cuidados adecuada.
• Los pacientes deben firmar el consentimiento informado dentro de las 6 semanas posteriores al resultado positivo del ctDNA. Las 6 semanas se cuentan a partir de la fecha en que se obtiene el resultado del ctDNA, y no a partir de la fecha en que se extrae.

Función orgánica adecuada, definida como:

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3.

2. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3.

3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

4. Depuración de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min.

5. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN.

6. Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤ LSN.

• Las mujeres en edad fértil (o con parejas en edad fértil) deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el curso del estudio, comenzando con la visita de selección y continuando durante al menos 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen la abstinencia, los anticonceptivos orales, los anticonceptivos hormonales implantables o el método de doble barrera (diafragma más preservativo).

Criterios de exclusión:

• Presencia de enfermedad metastásica o recurrente.
• Mutación activadora conocida de la ADN polimerasa épsilon (POLE) o la ADN polimerasa delta (POLD).
• Resección R1 (tumor residual microscópico) o R2 (tumor residual macroscópico en el margen de resección).
• Participación actual en un estudio y recepción de la terapia del estudio o participación en un estudio de un agente de investigación y recepción de la terapia del estudio o uso de un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas de la primera dosis del tratamiento.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

1. Se pueden incluir los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, un régimen antiemético que contenga dexametasona o esteroides como premedicación para la tomografía computarizada).

2. Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para los pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.

• Hipersensibilidad a botensilimab o balstilimab o a cualquiera de sus excipientes.
• Quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

a. Nota: Si el sujeto se ha sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento.

• Antecedentes de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• Infección activa que requiera terapia sistémica.
• Evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que no sea de interés para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Embarazo o lactancia o intención de concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores). Las siguientes son excepciones:

1. Sujetos con vitíligo o alopecia.

2. Sujetos con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que estén estables con terapia de reemplazo hormonal o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico.

• Tuberculosis activa conocida (Bacillus tuberculosis).
• Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con terapia antirretroviral altamente activa estable y carga viral indetectable y recuentos normales de CD4 durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio son elegibles. No se requiere la prueba serológica del VIH en la selección.
• Conocido como positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) o cualquier otra prueba positiva para el VHB que indique una infección aguda o crónica. Los pacientes que estén recibiendo o hayan recibido terapia anti-VHB y tengan ADN del VHB indetectable antes de la inclusión en el estudio son elegibles. No se requiere la prueba serológica del VHB en la selección.
• Virus de la hepatitis C (VHC) activo conocido, determinado por serología positiva y confirmado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes que estén en terapia antirretroviral o que la hayan recibido son elegibles, siempre que estén libres de virus por PCR durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio. No se requiere la prueba serológica del VHC en la selección.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio previsto de la terapia del estudio.