Un estudio clínico de fase II, de un solo brazo y en un solo centro, para evaluar aipalolitovorelizumab (QL1706) en combinación con bevacizumab y quimioterapia estándar como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico MSS/pMMR con mutación BRAF V600E.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años (incluidos los 18 y los 75 años) en el momento de la firma del ICF, hombre o mujer;

2. Pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico irresecable confirmado histopatológicamente de tipo MSS/pMMR con mutación conocida de BRAF V600E;

3. Se espera un período de supervivencia ≥ 12 semanas;

4. No haber recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo para el adenocarcinoma colorrectal metastásico (si el paciente ha recibido previamente quimioterapia XELOX mientras esperaba los resultados de las pruebas genéticas, y cumple con otros criterios de inclusión según lo evaluado por el investigador, puede ser incluido en el tratamiento);

5. Para los sujetos que han recibido previamente terapia neoadyuvante/adyuvante, el tiempo transcurrido desde el último tratamiento hasta la recurrencia o la progresión debe ser superior a 6 meses;

6. Los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento previo deben haberse resuelto hasta el grado ≤ 1 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) (excepto por la alopecia);

7. Según los criterios de la versión 1.1 de RECIST, el investigador evalúa que exista al menos una lesión medible, que no debe haber recibido tratamiento local como radioterapia (las lesiones ubicadas en el área previamente irradiada también pueden considerarse lesiones medibles elegibles si se confirma la progresión);

8. Análisis de sangre de rutina: no haber recibido transfusión de sangre o uso de productos sanguíneos en los 14 días anteriores. Recuento de glóbulos blancos > 3000/µl, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/µl, recuento de plaquetas ≥ 75.000/µl, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%, intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) < 470 milisegundos, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN);

9. Bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN, ALT y AST ≤ 2,5 veces el LSN; si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 veces el LSN, bilirrubina total (BT) ≤ 3 veces el LSN; creatinina < 1,5 veces el LSN;

10. Puntuación ECOG de 0-1 dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;

11. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) (-) y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) (-), y no se determina clínicamente que haya hepatitis activa. Si HBsAg (+) o HBcAb (+), entonces el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (HBV-ADN) debe ser < 1000 copias/mL o 200 UI/mL (si el límite inferior de detección en la unidad de investigación es > 200 UI/mL, los sujetos con resultados por debajo del límite inferior de detección pueden ser incluidos);

12. Anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV) (-); si el anticuerpo del HCV (+), la prueba de HCV-ARN debe ser negativa para la inclusión. Los sujetos con coinfección de hepatitis B y hepatitis C deben ser excluidos (HBsAg o HBcAb positivo, y anticuerpo del HCV positivo);

13. Para las mujeres en edad fértil, la prueba de embarazo en sangre realizada dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco debe ser negativa. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas son mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método anticonceptivo reconocido médicamente (como un dispositivo intrauterino, anticonceptivos u condones) durante el período de tratamiento del estudio y hasta al menos 3 meses después del último uso de Aipalolitovorelizumab (QL1706) y bevacizumab, y al menos 6 meses después del último uso de quimioterapia (lo que ocurra más tarde);

14. Proporcionar un ICF firmado y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos y reglas de investigación especificados en el protocolo;

15. Tener buena adherencia y cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Tener otros tumores malignos activos dentro de los 5 años anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Los pacientes con tumores localizados curados, como el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma in situ del próstata, el carcinoma in situ del cuello uterino y el carcinoma in situ de la mama, pueden ser incluidos;

2. Tener metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o en las meninges;

3. Haber recibido radioterapia dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; excepto la radioterapia paliativa para lesiones óseas realizada más de 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio; no se permite la radioterapia que cubra más del 30% del área de la médula ósea dentro de los 28 días anteriores a la primera administración;

4. Haber recibido previamente tratamiento con fármacos dirigidos contra los objetivos de EGFR o VEGF/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (incluido bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib o biosimilares de los fármacos anteriores, etc.);

5. Haber recibido previamente terapia de coestimulación de células T o inhibidores de puntos de control inmunitario, incluidos, entre otros, inhibidores de CTLA-4, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1/2 u otros fármacos dirigidos a las células T;

6. Tener antecedentes conocidos de alergia grave a cualquier análogo de los fármacos del estudio o excipientes de los fármacos del estudio;

7. Derrame pleural, derrame pericárdico que no pueda controlarse mediante una intervención adecuada o ascitis que requiera drenaje frecuente;

8. Haber tenido un accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable o arritmia mal controlada (incluido un intervalo QTc ≥ 450 ms en hombres y ≥ 470 ms en mujeres) en los últimos seis meses (el intervalo QTc se calcula mediante la fórmula de Fridericia);

9. Tener insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), o la ecocardiografía muestra una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%;

10. Tener antecedentes de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo en la prueba del anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o tener otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o tener antecedentes de trasplante de órganos y trasplante de médula ósea alogénico;

11. Tener tuberculosis pulmonar activa;

12. Pacientes con neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía por radiación, neumonía relacionada con fármacos, deterioro grave de la función pulmonar, etc., que puedan interferir con la detección y el tratamiento de la posible toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco;

13. Tener enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes (como neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluidos, entre otros, estas enfermedades o síndromes). Excepto para los siguientes sujetos: pacientes con vitíligo o asma/alergias infantiles curadas que no requieren ninguna intervención en la edad adulta; pacientes con hipotiroidismo mediado por autoanticuerpos tratados con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea; diabetes mellitus tipo I que utiliza una dosis estable de insulina;

14. Haber recibido tratamiento con vacunas atenuadas vivas dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;

15. Sujetos que necesiten tratamiento sistémico continuo (> 7 días) con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de fármacos similares) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o durante el período del estudio. En ausencia de enfermedades autoinmunes activas, se permite la administración por inhalación o uso tópico de esteroides, o la sustitución hormonal adrenal con una dosis ≤ 10 mg/día de prednisona equivalente;

16. Haber tenido una infección grave (CTCAE > grado 2) dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio, como una neumonía grave que requiera hospitalización, bacteriemia, complicaciones infecciosas, etc.; la imagen de tórax basal sugiere una inflamación pulmonar activa acompañada de síntomas o signos clínicamente relevantes; tener síntomas y signos de infección dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio, o requerir tratamiento con antibióticos orales o intravenosos, excepto en el caso del uso profiláctico de antibióticos;

17. Haber sido sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. En este estudio, la cirugía mayor se define como una cirugía que requiere al menos 3 semanas de recuperación antes de poder recibir tratamiento en este estudio;

18. Haber recibido previamente la implantación de un stent intestinal, y el stent intestinal no ha sido retirado durante el período de selección;

19. Tener hipertensión que no pueda controlarse con el tratamiento clínico (es decir, presión sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión diastólica ≥ 100 mmHg);

20. Tener antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;

21. Las imágenes de TC/RM muestran que el tumor rodea o invade el lumen de los vasos sanguíneos grandes (como la arteria pulmonar o la vena cava superior);

22. Pacientes con antecedentes de hemorragia significativa o grave dentro de 1 mes antes del cribado, o que recibieron una transfusión de sangre dentro de las 2 semanas anteriores al cribado;

23. Actualmente utiliza o ha utilizado aspirina (> 325 mg/día) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol para el tratamiento dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;

24. Actualmente utiliza o ha utilizado anticoagulantes orales o inyectables a dosis completa o fármacos trombolíticos con fines terapéuticos dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Se permite la anticoagulación profiláctica para sistemas de infusión intravenosa abierta, siempre que la actividad del fármaco dé como resultado una relación normalizada internacional (RNI) < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) dentro del rango normal dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día);

25. Necesita una administración diaria a largo plazo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se permite el uso ocasional de AINE para aliviar los síntomas médicos, como el dolor de cabeza o la fiebre;

26. Tiene evidencia de gas intraabdominal que no puede explicarse por una punción o una cirugía reciente;

27. Tiene heridas graves, no cicatrizadas o dehiscencias, úlceras activas o fracturas no tratadas;

28. Ha tenido las siguientes enfermedades dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio:

1. Fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal, y una gran cantidad de ascitis según el criterio del investigador (definido como pacientes que requieren drenaje o tratamiento dentro de dos semanas);

2. Obstrucción intestinal y/o ha tenido signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal, incluida una obstrucción incompleta relacionada con la enfermedad original o que requiere hidratación parenteral regular, nutrición parenteral o alimentación por sonda. Los pacientes con antecedentes de obstrucción incompleta/síndrome de obstrucción/signos/síntomas de obstrucción intestinal que han mejorado después del tratamiento pueden ser incluidos según lo evalúe el investigador;

3. Inflamación intraabdominal grave e incontrolable que, según el criterio del investigador, requiere una intervención clínica;

4. Enfermedades vasculares mayores (como un aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente);

29. Tiene antecedentes conocidos de abuso de drogas o adicción a drogas;

30. Cualquier otra enfermedad, anomalías metabólicas clínicamente significativas, resultados anormales del examen físico o de las pruebas de laboratorio que, a juicio del investigador, sugieran razonablemente que el paciente tiene una enfermedad o condición que no es adecuada para el uso del fármaco del estudio (como tener convulsiones que requieran tratamiento), o que afectará la interpretación de los resultados del estudio, o que pondrá al paciente en alto riesgo;

31. Actualmente participa en otros estudios clínicos, o el tiempo entre el inicio previsto del tratamiento en este estudio y el final del tratamiento con los fármacos en el estudio clínico anterior es inferior a 14 días;

32. Cualquier factor que afecte la administración oral;

33. Pacientes que el investigador considere que no son adecuados para la inclusión en este estudio.