Un estudio clínico de fase II de aipalolitovorelizumab (QL1706) en combinación con fruquintinib para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico pMMR/MSS inmunodominante que ha mostrado falta de respuesta al tratamiento de segunda línea o posterior.

Criterios de inclusión:

1. Comprender completamente este estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;

2. Tener entre 18 y 75 años de edad;

3. Los pacientes deben tener confirmado por patología un cáncer colorrectal avanzado, metastásico o recurrente con microsatélites estables (MSS) (detectado mediante inmunohistoquímica, PCR o NGS según los estándares de detección de cada centro de pruebas institucional);

4. Los resultados de las pruebas genéticas de los pacientes no deben mostrar mutaciones de POLD1/POLE;

5. Al menos un marcador inmunitario debe ser positivo:

• Puntuación CPS de PD-L1 ≥ 10 puntos y positivo para células T CD8+ infiltrantes en el tumor;
• TMB ≥ 10 Muts/mb y positivo para células T CD8+ infiltrantes en el tumor;
• Mutaciones funcionales en genes epigenéticos como ARID1A, KMT2A/B/C/D, TET1/2/3, etc., y positivo para células T CD8+ infiltrantes en el tumor;
• Presencia de estructuras linfoides terciarias (TLS) positivas en el microambiente tumoral;

6. Los pacientes deben haber recibido previamente dos o más esquemas de tratamiento para el cáncer colorrectal avanzado o metastásico, al menos uno de los cuales incluya fluorouracilo; o los pacientes deben haber recibido previamente un esquema de tratamiento para el cáncer colorrectal avanzado o metastásico y no tolerar el esquema de quimioterapia estándar de segunda línea;

7. Estado funcional ECOG de 0-1, sin deterioro en los 7 días anteriores;

8. Se espera una supervivencia ≥ 3 meses;

9. Los niveles de función orgánica deben cumplir los siguientes requisitos:

• Reserva de médula ósea suficiente: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥ 90 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL; no se debe haber realizado una transfusión de sangre o utilizado productos sanguíneos en los 14 días anteriores;
• Hígado: albúmina plasmática ≥ 2,8 g/dL; bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); ALT y AST ≤ 2,5 × LSN, y si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 × LSN;
• Riñón: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN;
• Corazón: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%;
• Coagulación: tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN, índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN;
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN (si es anormal, se deben examinar simultáneamente los niveles de FT3 y FT4; si los niveles de FT3 y FT4 son normales, se pueden incluir a los pacientes);

10. Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces;

11. Deben tener buena adherencia y cooperar con el seguimiento;

12. Aceptar proporcionar una cantidad suficiente de muestras de tejido tumoral previamente almacenadas para su análisis.

Criterios de exclusión:

1. Incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio o los procedimientos de investigación;

2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

3. Cualquier factor que afecte a la administración oral;

4. Pacientes que hayan recibido previamente inmunoterapia y fruquintinib;

5. Complicaciones con alguna de las siguientes afecciones: hipertensión no controlada, enfermedad de las arterias coronarias, arritmia e insuficiencia cardíaca;

6. Pacientes que hayan participado en estudios clínicos de otros fármacos en los 4 semanas anteriores a la inclusión;

7. Abuso de alcohol o drogas en los 4 semanas posteriores al último ensayo clínico;

8. El tratamiento antiinfeccioso no se detuvo 14 días antes del inicio del estudio;

9. Enfermedades sistémicas graves no controladas, como infecciones activas graves;

10. El análisis de orina muestra proteínas en la orina > ++, y se confirma que la proteinuria de 24 horas > 1,0 g;

11. Hemorragia activa en los 3 meses anteriores; eventos trombóticos arteriales/venosos graves en los 6 meses anteriores; hemorragia hereditaria o adquirida (por ejemplo, disfunción de la coagulación); cirugía mayor (excepto biopsia y electroresección de pólipos) en los 4 semanas anteriores al estudio, incisiones quirúrgicas que no han cicatrizado por completo o traumatismo mayor; uso de aspirina (> 325 mg/día) o uso actual o reciente de dipiridamol, clopidogrel y cilostazol (10 días antes del estudio);

12. Infarto de miocardio agudo, síndrome coronario agudo o cirugía de bypass coronario en los 6 meses anteriores al primer tratamiento;

13. Uso de glucocorticoides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores sistémicos en los 2 semanas anteriores al tratamiento. Se permite el uso de dosis de reemplazo fisiológicas para glucocorticoides inhalados;

14. Fracturas o heridas que no cicatrizan a largo plazo;

15. Vacunas inactivadas administradas en los 4 semanas anteriores a la inclusión;

16. Presencia de otros tumores malignos en los 5 años anteriores a la inclusión, excepto el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel después de la resección radical, o el carcinoma in situ del cuello uterino;

17. Se sabe que están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o tienen una prueba de sífilis positiva, o se sabe que son pacientes seropositivos al VIH;

18. Han recibido previamente un trasplante de médula ósea alogénico o un trasplante de órganos;

19. Los sujetos son alérgicos al fármaco del estudio o a cualquiera de sus excipientes;

20. Alteraciones electrolíticas que, según el criterio del investigador, son clínicamente significativas;

21. Hepatitis B crónica detectable no tratada, portadores del virus de la hepatitis B (VHB) (ADN del VHB > 2000 UI/mL) o portadores del VHC con ARN del VHC detectable. Nota: Los portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), los pacientes con hepatitis B tratados y estables (ADN del VHB < 2000 UI/mL) pueden incluirse en el estudio;

22. Neumonitis por radiación previa o tomografía computarizada de tórax que muestra neumonía activa en los 4 semanas anteriores al estudio;

23. El paciente tiene una enfermedad autoinmune que requiere intervención;

24. Presencia de metástasis cerebrales o derrame pleural o peritoneal maligno grave;

25. Cualquier otra enfermedad, alteraciones metabólicas clínicamente significativas, resultados anormales del examen físico o de las pruebas de laboratorio que, a juicio del investigador, sugieran razonablemente que el paciente tiene una enfermedad o afección que no es adecuada para el uso del fármaco del estudio (por ejemplo, que tenga convulsiones que requieran tratamiento), o que afecte a la interpretación de los resultados del estudio, o que ponga al paciente en alto riesgo;

26. Los pacientes que el investigador considere que no son adecuados para su inclusión en este estudio.