Radioterapia hipofraccionada que preserva los ganglios, combinada con quimioterapia e inhibidor de PD-1 en cáncer colorrectal localmente avanzado de alto riesgo con pMMR/MSS: un ensayo prospectivo, aleatorizado, de fase II.

Criterios de inclusión:

1. Firma voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.

2. Edad ≥ 18 y ≤ 75 años al momento de la inclusión.

3. Estado funcional según la Escala de ECOG de 0 o 1.

4. Esperanza de vida > 2 años.

5. Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente (sin componentes escamosos o sarcomatoides).

6. Biopsia tumoral mediante inmunohistoquímica que indique pMMR, es decir, MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, todos positivos, o pruebas genómicas que indiquen MSS.

7. Según la 8ª edición de la AJCC, la imagenología (TC con contraste o RM con contraste) muestra enfermedad T4 y/o N+ (estadio IIB-III).

8. Antes de la inclusión, el sujeto debe ser evaluado por un cirujano responsable de la operación, basándose en la historia clínica, para confirmar la elegibilidad para una resección R0 con intención curativa.

9. No haber recibido previamente terapia sistémica o local antitumoral para el cáncer de recto antes del tratamiento del estudio, incluyendo radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapias biológicas o terapias dirigidas a moléculas pequeñas.

10. El sujeto acepta la recolección y el uso en el estudio de los tejidos tumorales y las muestras de sangre periférica requeridas durante el cribado y a lo largo del estudio.

11. Función orgánica adecuada:

a) Hematológica (sin componentes sanguíneos o factores de crecimiento hematopoyéticos dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio): i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/mm³); ii. Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Renal: i. Depuración de creatinina calculada (DCC) ≥ 50 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault: DCC (mL/min) = {(140 - edad) × peso (kg) × 0,85} / \[72 × creatinina sérica (mg/dL)\] ii. Proteínas en orina < 2+ o proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g. c) Hepática: i. Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × LSN; ii. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; iii. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Coagulación: i. INR y aPTT ≤ 1,5 × LSN. e) Cardíaca: i. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%.

12. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben realizarse una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento del estudio (si la prueba de orina no puede interpretarse de forma definitiva como negativa, se requiere una prueba de suero; el resultado del suero prevalece) y el resultado debe ser negativo. Si una MEF tiene relaciones sexuales con una pareja no esterilizada, debe comenzar a utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el cribado y aceptar continuar con la anticoncepción durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; si se puede suspender la anticoncepción después de eso, debe discutirse con el investigador. La abstinencia periódica y los métodos del calendario/ritmo no son aceptables.

1. Las MEF se definen como mujeres que no se han sometido a esterilización quirúrgica (es decir, ligadura bilateral de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía total) y que no han tenido la menopausia (amenorrea durante ≥ 12 meses consecutivos sin una causa médica alternativa, con FSH sérica en el rango posmenopáusico).

2. Un método anticonceptivo altamente eficaz es aquel que tiene una baja tasa de fracaso cuando se utiliza de forma constante y correcta (por ejemplo, <1% por año). No todos los métodos son altamente eficaces. Los métodos de barrera solos no son aceptables; las MEF deben utilizar al menos un anticonceptivo hormonal (por ejemplo, anticonceptivos orales) para garantizar que no se produzca un embarazo.

13. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

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Criterios de exclusión:

1. Lesiones metastásicas sospechosas o la presencia de enfermedad localmente avanzada no resecable, independientemente del estadio.

2. Malignidad distinta del cáncer colorrectal dentro de los 5 años previos a la inclusión. Los sujetos curados mediante terapia local para otras malignidades (por ejemplo, cáncer de piel basocelular o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma ductal in situ) no están excluidos.

3. Administración de cualquier fármaco o dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

4. Obstrucción intestinal, perforación, hemorragia gastrointestinal u otras afecciones que requieran cirugía de emergencia.

5. Múltiples cánceres colorrectales primarios.

6. Radioterapia previa en la pelvis o el abdomen.

7. Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cualquier afección que afecte a la absorción gastrointestinal.

8. Cualquier terapia sistémica o local antitumoral previa para el cáncer de colon localmente avanzado, incluyendo cirugía curativa, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia (incluyendo inhibidores/agonistas de puntos de control inmunitarios o inmunoterapia celular), terapias biológicas o terapias dirigidas a moléculas pequeñas.

9. Terapia inmunomoduladora no específica dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio (por ejemplo, interleucinas, interferones, timosina, factor de necrosis tumoral; excluyendo IL-11 utilizada para la trombocitopenia); medicamentos herbales tradicionales chinos o medicamentos patentados con indicación antitumoral dentro de la semana previa al tratamiento del estudio.

10. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica en los últimos 2 años (por ejemplo, con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera terapia sistémica.

11. Antecedentes de o neumonitis no infecciosa actual que requiera corticosteroides sistémicos, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.

12. Antecedentes de tendencia significativa al sangrado o coagulopatía; anticoagulación a largo plazo previa o actual (por ejemplo, fibrilación auricular con puntuación CHADS₂ ≥ 2).

13. Comorbilidades no controladas, incluyendo, entre otras, cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, úlcera péptica o gastritis activa grave, o afecciones psiquiátricas/sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o la capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito.

14. Antecedentes de miocarditis, cardiomiopatía o arritmias malignas. Dentro de los 12 meses previos al tratamiento del estudio: angina inestable que requiere hospitalización, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad vascular (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis venosa periférica), u otros daños cardíacos que puedan afectar a la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio (por ejemplo, arritmias mal controladas, infarto o isquemia miocárdica); dentro de los 6 meses previos: várices esofagogástricas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula entérica, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal aguda; dentro de los 6 meses previos: cualquier evento tromboembólico arterial, tromboembolismo venoso de grado ≥ 3 según NCI CTCAE v5.0, accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; dentro del mes previo: exacerbación aguda de la EPOC; hipertensión actual con PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva oral.

15. Antecedentes de o enfermedad inflamatoria intestinal actual (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o diarrea crónica.

16. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, incluyendo, entre otras, complicaciones que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de los 10 días previos al tratamiento del estudio (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C).

17. Cirugía mayor o traumatismo grave dentro de los 30 días previos al tratamiento del estudio; cirugía local menor dentro de los 3 días previos al tratamiento del estudio (excluyendo la colocación de un catéter venoso central periférico).

18. Antecedentes de inmunodeficiencia; anticuerpo anti-VIH positivo; o terapia sistémica con corticosteroides u otros inmunosupresores a largo plazo.

19. Tuberculosis (TB) activa conocida. Los sujetos con sospecha de TB activa deben ser evaluados clínicamente para descartarla (por ejemplo, esputo para micobacterias, imagenología de tórax). Infección activa por sífilis conocida.

20. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

21. Hepatitis B activa no tratada (HBsAg positivo con ADN-HBV > 1000 copias/mL \[200 UI/mL\] o por encima del límite inferior del ensayo). Los sujetos con hepatitis B deben recibir terapia antiviral durante el estudio; hepatitis C activa (anticuerpo anti-VHC positivo con ARN-VHC por encima del límite inferior del ensayo).

22. Vacuna viva dentro de los 30 días previos al tratamiento del estudio o administración planificada de una vacuna viva durante el estudio.

23. Alergia conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio; antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.

24. Enfermedad psiquiátrica conocida, abuso de sustancias, alcoholismo o dependencia de drogas.

25. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

26. Cualquier enfermedad, terapia o anomalía de laboratorio previa o actual que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación completa o no sea de interés para el sujeto.

27. Enfermedad local o sistémica no debida a malignidad, o afecciones/síntomas relacionados con el tumor que puedan conllevar un alto riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia, como reacción leucemoide debida al tumor (recuento de leucocitos > 20 × 10⁹/L), caquexia (por ejemplo, >10% de pérdida de peso en los 3 meses previos al cribado) o IMC ≤ 18 (IMC = peso \[kg\] / altura \[m²\]).