Estudio de fase I de las células CAR-T TX103 en participantes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• 1. Participación voluntaria: Los sujetos deben participar voluntariamente en este ensayo clínico, comprender completamente y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI), y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio.

2. Edad: Pacientes de ambos sexos de ≥18 años y <75 años en el momento de la firma del FCI.

3. Diagnóstico: Los sujetos deben tener tumores sólidos avanzados B7-H3/CD276-positivos confirmados por patología, que hayan fracasado con la terapia estándar o sean intolerantes al tratamiento estándar.

• Cohorte de infusión intraperitoneal: limitada a sujetos con cáncer de ovario recurrente o metastásico, cáncer de trompa de Falopio, cáncer peritoneal primario u otros tumores sólidos avanzados con metástasis peritoneales confinadas a la cavidad peritoneal.
• Cohorte de infusión intravenosa: sujetos con tumores sólidos avanzados independientemente de la metástasis peritoneal, incluyendo preferentemente carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de esófago, neoplasias pulmonares, cáncer de mama triple negativo, cáncer colorrectal y neoplasias de origen mesenquimal.

4. Expresión de B7-H3/CD276: Los resultados de la inmunohistoquímica (IHC) del tejido tumoral muestran positividad para B7-H3/CD276 ≥20%, definido como el porcentaje de células tumorales viables con expresión positiva de membrana de B7-H3/CD276 en tejido tumoral no necrótico.

5. Enfermedad medible/evaluable:

• Cohorte de infusión intraperitoneal, Fase Ia: al menos una lesión evaluable según RECIST 1.1;
• Cohortes de infusión intravenosa (Ia y Ib) y cohorte de infusión intraperitoneal (Ib): al menos una lesión medible según RECIST 1.1.

6. Estado funcional: Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

7. Esperanza de vida: Se espera una supervivencia de >6 meses. 8. Capacidad de aféresis: Acceso venoso adecuado para la leucoféresis y sin contraindicaciones para el procedimiento.

9. Función orgánica adecuada (según NCI CTCAE v5.0) durante el período de cribado:

1. Hematológico: WBC ≥ 3.0×10⁹/L; hemoglobina ≥ 8.0 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5×10⁹/L; recuento de plaquetas ≥ 75.0×10⁹/L. No se deben administrar transfusiones o tratamientos de soporte (p. ej., G-CSF, eritropoyetina, agonistas de TPO, IL-11) dentro de los 14 días anteriores a la prueba.

2. Renal: Creatinina sérica ≤ 1.5× el límite superior de la normalidad (LSN) y tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) o aclaramiento de creatinina (CrCl, según la fórmula de Cockcroft-Gault) > 50 mL/min.

3. Hepático: ALT y AST ≤ 2.5× LSN (≤ 5.0× LSN para pacientes con metástasis hepáticas).

4. Bilirrubina: Bilirrubina total ≤ 2.0× LSN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert).

5. Coagulación: PT, APTT o INR ≤ 1.5× LSN (sin terapia anticoagulante).

6. Función cardíaca: Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50% dentro de 1 mes antes de la inclusión.

7. Prueba de embarazo: Prueba de embarazo sérica negativa para mujeres en edad fértil.

8. Anticoncepción: Los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces a partir de la fecha de la firma del consentimiento informado hasta 365 días después de la última infusión.

Criterios de exclusión:

• 1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 2. Infecciones virales:

1. Positivo para anticuerpos contra el VIH o prueba serológica de sífilis;

2. Positivo para HBsAg o HBcAb con ADN-HBV ≥ 2000 UI/mL;

3. Positivo para anticuerpos contra el VHC con ARN-VHC detectable;

4. Presencia de otra viremia activa. 3. Hipersensibilidad, alergia, intolerancia o contraindicación conocida a TX103 CAR-T o a cualquier componente de los fármacos del estudio (incluyendo fludarabina, ciclofosfamida o tocilizumab), o antecedentes de reacciones alérgicas graves.

4. Enfermedades autoinmunes activas, incluyendo, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonitis intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo o hipotiroidismo.

• Se pueden incluir sujetos con vitíligo o asma infantil que se haya resuelto y no requiera intervención.
• Se excluyen los sujetos que requieren intervención médica para el asma (p. ej., broncodilatadores).

5. Recepción de terapia inmunosupresora sistémica, o que el investigador considere que requiere inmunosupresores a largo plazo durante el estudio. Se permiten corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales.

6. Exposición previa a cualquier terapia de células T modificadas genéticamente (incluyendo CAR-T o TCR-T) o cualquier otra terapia génica.

7. Antecedentes de trasplante de órganos. 8. Metástasis no tratadas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o metástasis leptomeningeas.

• Los sujetos que hayan recibido tratamiento previo para metástasis cerebrales/leptomeningeas pueden ser elegibles si están neurológicamente estables durante ≥1 mes (RM) y no han tomado corticosteroides sistémicos durante >2 semanas.

9. Imágenes (TC/RM) que muestren invasión tumoral de los vasos sanguíneos principales (p. ej., aorta, arterias/venas pulmonares, vena cava) o márgenes vasculares indistintos.

10. Antecedentes de epilepsia o trastornos que provoquen convulsiones dentro del año anterior a la infusión.

11. Toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa que no hayan remitido a CTCAE v5.0 Grado ≤1, excepto para las toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad (p. ej., alopecia, neuropatía periférica de Grado 2, hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo).

12. Cirugía mayor o traumatismo significativo dentro de 1 mes antes de la leucoféresis. 13. Cualquier condición médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo o interferir con los resultados del estudio, incluyendo, entre otras:

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1. Infección activa que requiera terapia sistémica antes de la linfodepleción;

2. Enfermedad cardíaca no controlada: angina inestable, infarto de miocardio dentro de 1 año, insuficiencia cardíaca (clase NYHA ≥ II) o arritmia clínicamente significativa que requiera tratamiento/intervención;

3. Hipertensión mal controlada (PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg a pesar de la terapia);

4. Hemorragia clínicamente significativa (p. ej., hemorragia gastrointestinal, úlceras sangrantes, sangre oculta en heces ++ o superior, vasculitis) dentro de los 3 meses anteriores a la primera infusión;

5. Eventos trombóticos arteriales/venosos (p. ej., accidente cerebrovascular, AIT, hemorragia intracerebral, TVP, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera infusión;

6. Derrame pleural, pericárdico o peritoneal clínicamente significativo que no se pueda controlar mediante drenaje u otros medios;

7. Cirrosis grave, atrofia hepática o hipertensión portal grave;

8. Obstrucción intestinal completa. 14. Antecedentes de malignidad o malignidad concurrente en los últimos 3 años, excepto el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, vejiga o mama) tratados adecuadamente.