Ensayo de fase II, diseño “cesta”: zanidatamab más tislelizumab en tumores gastrointestinales HER2-positivos (UNION-HER2-BASKET)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico clínico de cáncer gástrico y cáncer colorrectal
• Edad entre 18 y 75 años:
• Capacidad para firmar un formulario de consentimiento informado y comprender y cumplir con los requisitos y el calendario de evaluación de este estudio
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 1
• HER2-positivo: Inmunohistoquímica (IHC) 3+ o IHC 2+ con FISH+ o prueba de NGS para alta expresión
• Cohorte de cáncer colorrectal localmente avanzado:

1. Adenocarcinoma rectal confirmado histopatológicamente

2. Tejido tumoral confirmado por inmunohistoquímica (IHC) como pMMR (alta expresión de las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2), o confirmado por PCR o NGS como MSI-L o MSS

3. Margen tumoral inferior ≤10 cm del margen anal confirmado por colonoscopia, exploración rectal digital o resonancia magnética (RM)

4. Estadio clínico cT3-4N0M0/cTanyN+M0 (estadiaje TNM según la 8ª edición de la UICC/AJCC; estadios T y N evaluados por RM)

5. Pacientes con uno o más factores de riesgo identificados por la evaluación con RM: T4, afectación del fascio mesorrectal por el tumor (alta expresión de MRF), invasión vascular extramural (alta expresión de EMVI), ≥4 metástasis en ganglios linfáticos regionales (cN2), alta expresión de ganglios linfáticos laterales o margen tumoral ≤5 cm del borde anal con una fuerte intención de preservar el órgano

6. No haber recibido tratamiento antitumoral previo para el cáncer colorrectal (incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.; excluye el tratamiento con medicina tradicional china/fórmulas de medicina china)

• Cohorte de cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica localmente avanzado:

1. Adenocarcinoma del estómago o la unión gastroesofágica confirmado histopatológicamente

2. Estadio clínico III-IVa (es decir, estadiaje TNM T3~4aN+M0 o T4bNanyM0, consultar la 8ª edición de la UICC/AJCC)

3. No haber recibido tratamiento antitumoral previo para el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.; excluye el tratamiento con medicina tradicional china/medicamentos patentados chinos)

• Cohorte de cáncer colorrectal avanzado:

1. Cáncer colorrectal avanzado confirmado histopatológicamente

2. Tratamiento sistémico antineoplásico previo para el cáncer colorrectal metastásico con fracaso documentado, incluyendo fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, cetuximab o bevacizumab (excluyendo contraindicaciones). Se permite tratamiento anti-HER2 previo

3. Al menos una lesión medible definida según RECIST 1.1

4. Supervivencia esperada > 3 meses

• Buena función orgánica dentro de los ≤7 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, según lo demuestran los siguientes valores de laboratorio:

1. No haber recibido transfusiones de sangre o plaquetas o terapia de soporte con factores de crecimiento dentro de los ≤14 días previos a la recolección de la muestra de sangre durante el período de selección, y debe cumplir con:

2. Conteo de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L

3. Conteo de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L

4. Hemoglobina ≥ 90 g/L

5. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)

6. AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN para pacientes con metástasis hepáticas)

7. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN (≤ 3 veces el LSN para pacientes con metástasis hepáticas)

8. Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 o tiempo de protrombina ≤ 1,5 veces el LSN

9. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN

10. Albúmina sérica ≥ 30 g/L

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de las 72 horas previas a la primera dosis y deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el ensayo y durante 120 días después de la última dosis. Los hombres con parejas en edad fértil deben estar quirúrgicamente esterilizados o aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el ensayo y durante 120 días después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

Los sujetos con cualquiera de las siguientes condiciones no son elegibles para la inclusión en este estudio:

• Antecedentes de otras neoplasias o neoplasias concurrentes, excepto el carcinoma basocelular de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ, siempre que se haya logrado la remisión completa al menos 5 años antes de la selección y no se requiera ni se anticipe ningún tratamiento adicional durante el período del estudio.
• Cualquiera de los siguientes criterios cardiovasculares:

1. Dolor torácico cardíaco que ocurre ≤28 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, definido como dolor moderado que limita las actividades diarias o el ejercicio

2. Embolia pulmonar sintomática dentro de los ≤28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio

3. Antecedentes de infarto de miocardio agudo dentro de los ≤6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio

4. Antecedentes de insuficiencia cardíaca de la Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) dentro de los ≤6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio

5. Cualquier evento de arritmia ventricular de gravedad ≥ Grado 2 dentro de los ≤6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio

6. Antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los ≤6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio

7. Intervalo QT corregido (QTc) (corregido utilizando la fórmula de Fridericia) ≥ 470 mseg en mujeres o ≥ 450 mseg en hombres

i) Nota: Si el ECG inicial de algún paciente muestra un intervalo QTc > 450 mseg (masculino) o > 470 mseg (femenino), se realizará un ECG de seguimiento para verificar el resultado. h) Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≤50% según lo evaluado por gammagrafía de adquisición multigate (MUGA) o ecocardiograma (ECHO). La evaluación de seguimiento debe utilizar la misma modalidad que la evaluación inicial.

• Cualquier síncope o convulsión que ocurra ≤28 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B (VHB) (ADN del VHB > 500 UI/mL) o portadores activos de VHC con ARN del VHC detectable; Nota: Los portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y los pacientes con hepatitis B tratados y estables (ADN del VHB < 500 UI/mL) son elegibles para la inscripción.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o afecciones pulmonares no controladas, incluyendo fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc.
• Infecciones crónicas o activas graves (incluyendo tuberculosis) que requieran terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Se permite la terapia antiviral para pacientes con hepatitis viral.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (prednisona o equivalente >10 mg/día) u otros agentes inmunosupresores dentro de los ≤14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Hipersensibilidad a cualquier componente de tislelizumab, zanidatamab, capecitabina, S-1, oxaliplatino o cualquier componente del envase.
• Cualquier cirugía mayor que requiera anestesia general dentro de los ≤28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes (por ejemplo, warfarina) o agentes similares que requieran monitorización terapéutica de la RNI dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes de trasplante de células madre alogénicas u órgano.
• Administración de vacunas vivas dentro de los ≤28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Las vacunas contra la gripe estacionales, clasificadas generalmente como vacunas inactivadas, están permitidas. Se permiten las vacunas inactivadas contra el COVID-19. No se permiten las vacunas contra el COVID-19 de ARNm. Las vacunas contra la gripe intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.
• Participación concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio observacional (no intervencional) o el participante se encuentre en el período de seguimiento de un estudio intervencional.
• Incapacidad para tragar comprimidos o enfermedades que afecten significativamente la función gastrointestinal.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Otras condiciones consideradas no elegibles por el investigador.
• Cohorte de cáncer colorrectal localmente avanzado:

1. Tratamiento previo para el cáncer colorrectal, o evidencia clínica o de imagen de metástasis distantes existentes o potenciales

2. Evidencia clínica o de imagen de obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal con sangrado, absceso abdominal previo o aparición reciente (en los últimos 3 meses) de perforación gastrointestinal, absceso abdominal o obstrucción intestinal; o evaluación del investigador que indique un alto riesgo de perforación o sangrado

3. Evaluado por el investigador como inicialmente irresecable o incapaz de tolerar la cirugía

4. El paciente es evaluado por el investigador como teniendo factores que lo hacen inadecuado para la radioterapia

5. El paciente tiene ≥2 lesiones concurrentes de cáncer colorrectal

6. El paciente tiene contraindicaciones para el examen de RM

• Cohorte de cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica localmente avanzado:

1. Tratamiento previo para el cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica, o evidencia clínica/de imagen de metástasis distantes existentes o potenciales

2. Evidencia clínica o de imagen de obstrucción intestinal, perforación gastrointestinal o sangrado; absceso abdominal previo; o perforación gastrointestinal, absceso abdominal o obstrucción intestinal reciente (en los últimos 3 meses); o evaluación del investigador que indique un alto riesgo de perforación o sangrado

3. Inoperabilidad inicial según lo evaluado por el investigador, o incapacidad del paciente para tolerar la cirugía

• Cohorte de cáncer colorrectal avanzado:

1. Pacientes con cualquier prueba previa de ctDNA histopatológica o hematológica que demuestre deficiencia del gen de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o inestabilidad de microsatélites (MSI-H)

2. Presencia de enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebrales no controladas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden ser elegibles si la imagen muestra estabilidad, confirmada por una imagen de seguimiento que demuestre que no hay progresión durante al menos 4 semanas (Nota: la imagen de seguimiento debe realizarse durante el período de selección del estudio).