Evaluación del tratamiento con un inhibidor de RAS en participantes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que presenten mutaciones en RAS.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.

2. Capacidad para proporcionar consentimiento informado de forma voluntaria antes de cualquier actividad relacionada con el estudio y de acuerdo con las directrices locales.

3. Estado funcional según la Escala de ECOG de 0 o 1.

4. Esperanza de vida estimada ≥ 12 semanas, según el criterio del investigador.

5. Evidencia histológica o citológica de un diagnóstico de cáncer avanzado y/o metastásico con progresión tras el tratamiento con las terapias estándar disponibles.

6. Documentación de la mutación de KRAS/NRAS/HRAS determinada mediante pruebas locales validadas de tejido tumoral o ADN libre circulante (cfDNA) en un laboratorio certificado.

Nota: Los participantes con melanoma que presenten una mutación NF1 con pérdida de función y KRAS/NRAS/HRAS/BRAF de tipo salvaje también son elegibles para la inclusión en los grupos QD, QW de la Parte 1.

7. Consentimiento para proporcionar muestras de tejido tumoral archivado recogido en los últimos 5 años o una biopsia de núcleo o escisional recién obtenida de una lesión tumoral que no haya sido irradiada previamente.

8. Parte 1: Fase de escalada de dosis y Parte 2: Evaluación del efecto de los alimentos: cánceres que incluyen, entre otros:

1. Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)

2. Cáncer colorrectal (CRC)

3. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

4. Melanoma cutáneo

5. Cáncer de las vías biliares (BTC)

9. Parte 3: Fase de expansión:

Grupo 3A: Tumores sólidos con mutación RAS (2L/3L)

1. Enfermedad avanzada o metastásica confirmada histológica o citológicamente

2. Los participantes no deben tener tumores que hayan dado positivo previamente en las pruebas de mutaciones oncogénicas dirigidas, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la quinasa anaplásica del linfoma (ALK), el B-RAF y el RET y ROS1.

3. Los participantes deben haber recibido 1 o 2 líneas previas de terapia sistémica que incluyan un inhibidor del punto de control inmunitario y quimioterapia con platino administrados de forma concurrente o secuencial, y no deben haber recibido docetaxel previamente.

4. Los participantes deben ser refractarios a la terapia anti-PD-1/PD-L1.

5. La terapia adyuvante o la terapia multimodal con intención curativa se consideran terapia previa si la progresión de la enfermedad ocurrió o la finalización del tratamiento fue dentro de los 6 meses de la primera dosis de AN9025.

6. Los participantes no deben tener tumores que hayan dado positivo previamente en las pruebas de mutaciones de BRAF de Clase I, es decir, V600X.

10. Función orgánica adecuada antes de la inclusión:

1. Conteo de neutrófilos (ANC): ≥ 1,5 x 10^9/L

2. Plaquetas: ≥ 100 x 10^9/L

3. Hemoglobina: ≥ 9,0 g/dL

4. AST y ALT: ≤ 2,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) o + x LSN si hay metástasis hepáticas

5. Bilirrubina total: ≤ 1,5 x LSN

6. Depuración de creatinina (CrCl): CrCl ≥ 50 ml/min, determinada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault

7. Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): TP o TTPa ≤ 1,5 x LSN o RNI < 1,5

11. Haber interrumpido todos los tratamientos previos para el cáncer con resolución de cualquier evento adverso (EA) a ≤ Grado 1 (excepto alopecia y endocrinopatías que se tratan con terapia de reemplazo), y todas las toxicidades clínicamente significativas de la terapia locorregional, cirugía, radioterapia o terapia antineoplásica sistémica previa a ≤ Grado 1 antes de la inclusión.

12. Intervalo QT corregido (QTc) ≤ 470 mseg para mujeres y ≤ 450 mseg para hombres según la fórmula de Fridericia (QTcF).

13. Capacidad para tragar medicamentos orales y cumplir con los requisitos del estudio.

14. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mayor del 50% en ecocardiografía o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).

15. Los hombres fértiles y las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la firma del consentimiento informado y durante 180 días después de la administración de la última dosis del estudio. Las mujeres en edad fértil incluyen a las mujeres premenopáusicas y a las mujeres dentro de los primeros 2 años del inicio de la menopausia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en el estudio.

1. Están participando actualmente en un estudio clínico que involucre un producto de investigación o cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es científicamente o médicamente compatible con este estudio.

2. Tienen tumores que previamente dieron positivo en las pruebas de mutaciones de BRAF de Clase I, es decir, V600X.

3. Tratamiento previo con un inhibidor pan-RAS(ON), excepto para los participantes incluidos en los grupos de inclusión complementaria que hayan experimentado progresión radiológica o clínica de la enfermedad con el tratamiento previo con un inhibidor pan-RAS(ON).

4. Afecciones gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del fármaco (por ejemplo, síndrome de malabsorción, náuseas/vómitos crónicos, enfermedad inflamatoria intestinal activa).

5. Tienen un trastorno sistémico concomitante grave que, según el criterio del investigador, comprometa la capacidad del participante para adherirse al protocolo, como los siguientes:

1. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) según los anticuerpos del VIH 1 y/o 2.

2. Participantes con evidencia de infección activa por hepatitis B o hepatitis C (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo de la hepatitis C)

3. Tuberculosis activa, infección fúngica

4. Infección activa que requiera terapia antibiótica intravenosa. El uso de antibióticos orales para infecciones menores (por ejemplo, infección del tracto urinario o del tracto respiratorio superior no complicadas) está permitido si el participante está clínicamente estable, a discreción del investigador.

6. El participante tiene una condición médica preexistente grave que, según el criterio del investigador, impediría la participación en este estudio, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial (EPI), disnea grave en reposo o que requiera terapia con oxígeno.

7. Tumores primarios previos o concurrentes que, según el criterio del investigador, puedan afectar la interpretación de los resultados. Los participantes con carcinoma in situ de cualquier origen y los participantes con tumores previos que estén en remisión y cuya probabilidad de recurrencia sea muy baja (como el carcinoma basocelular), según el criterio del investigador, o tumores que no requieran tratamiento (es decir, carcinoma de células renales pequeño y cáncer de próstata localizado) son elegibles para este estudio.

8. Enfermedad cardiovascular moderada o grave, como las siguientes:

1. insuficiencia cardíaca congestiva

2. enfermedad cardíaca de la Clase III/IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York

3. angina de pecho inestable

4. infarto de miocardio o evento cardiovascular en los últimos 6 meses antes de la inclusión

5. valvulopatía que sea grave, moderada o que se considere clínicamente significativa

6. arritmias que sean sintomáticas o que requieran tratamiento (no incluyendo participantes con taquicardia supraventricular de ritmo controlado)

7. antecedentes de factores de riesgo adicionales para el Torsades de Pointes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)

8. requieren el uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc

9. Tienen malignidad o metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC).

10. Están embarazadas o planean quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de AN9025. Planean amamantar desde la dosis inicial del tratamiento del estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de AN9025.

11. Tienen antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no sea de interés para el participante participar, en opinión del investigador tratante.

12. Uso de otros suplementos herbales, medicinas tradicionales o medicamentos recetados que se sepa o se sospeche que interactúan con el producto de investigación o afectan el tratamiento de la enfermedad/manejo de los efectos secundarios, según lo determine el investigador del estudio.

13. Reacción alérgica conocida contra alguno de los componentes de los tratamientos del estudio.

14. Uso actual de fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de la isoenzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), incluidos los medicamentos herbales.

15. Uso actual de fármacos que se sabe que son inhibidores de la P-glucoproteína (P-gp).

16. Participantes que no puedan interrumpir los inhibidores de la bomba de protones (IBP) durante al menos 5 días antes de la primera dosis de AN9025, o que no puedan abstenerse de usar IBP durante el período de tratamiento del estudio.

17. Es probable que el participante no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos, según el mejor conocimiento del participante y del investigador.